Resumen

Introducción: La tromboembolia pulmonar es una reconocida complicación de la infección por SARS-CoV-2. El dímero D ha sido utilizado extensamente en la era prepandemia y durante la misma como un marcador bioquímico de trombosis o embolia pulmonar.
Objetivos: Determinar la utilidad del dímero D en individuos con sospecha clínica de tromboembolismo de pulmón.
Métodos: Se incluyó una cohorte retrospectiva de individuos hospitalizados por COVID-19 con sospecha de tromboembolismo de pulmón a quienes se les solicitó dímero D y angio-tomografía de tórax como prueba diagnóstica de complicación tromboembólica pulmonar.
Se obtuvieron sensibilidad, especificidad y valores predictivos para un punto de corte de dímero D (curva característica operativa del receptor), y para la asociación de valores elevados con dilatación de cavidades derechas cardíacas o hipertensión pulmonar con ecocardiografía Doppler.
Resultados: Se relevaron 112 pacientes. La edad fue de 60±12 años y el 28% eran mujeres. El 33% evidenció tromboembolismo de pulmón en la angio-tomografía. Tras un análisis de regresión logística, la única variable independiente asociada a tromboembolismo de pulmón fue el valor del dímero D (p= 0,001). El punto de corte de ese valor fue >7,5 mcg/dl (área bajo la curva característica operativa del receptor 0,80 [intervalo de confianza; 0,72-0,87]). Se obtuvo una sensibilidad del 73% y del especificidad 77,3%. La suma de variables ecocardiográficas mejoró el rendimiento diagnóstico y predictivo: Sensibilidad = 84 %, Especificidad = 92%, valor predictivo positivo = 84 % y negativo = 92 %.
Conclusiones: La asociación de dímero D y ecocardiografía Doppler ofreció un elevado rendimiento diagnóstico y predictivo para tromboembolismo de pulmón en pacientes con sospecha clínica de esa complicación en el curso de la enfermedad COVID-19.

Palabras clave

Dímero D, tromboembolismo pulmonar, enfermedad por SARS-CoV-2.

Usefulness of D-Dimer in SARS disease CoV-2

Diagnosis and incidence of pulmonary thromboembolism

Abstract

Introduction. Pulmonary thromboembolism is a recognized complication of SARS-CoV 2 infection. D-dimer has been used extensively in and throughout the pre pandemic era as a biochemical marker of pulmonary thrombosis or embolism.
Objectives. To determine the usefulness of D-dimer in individuals with clinical suspicion of pulmonary thromboembolism.
Methods. A retrospective cohort of individuals hospitalized for COVID-19 with suspected pulmonary thromboembolism who were requested D-dimer and chest angiotomography as a diagnostic test for pulmonary thromboembolic complication is included.

Sensitivity, specificity and predictive values were obtained for a cut-off point of D-dimer (receiver operating characteristic curve), and for the association of high values with dilatation of the right heart chambers or pulmonary hypertension with Doppler echocardiography.
Results. 112 patients were surveyed. The age was 60 ± 12 years and 28% were female. Thirty-three percent showed pulmonary thromboembolism on angiotomography. After a logistic regression analysis, the only independent variable associated with pulmonary thromboembolism was the D-dimer value (p = 0.001). The cut-off point for this value was> 7.5 mcg / dl (area under the receiver operating characteristic curve 0.80 [confidence interval; 0.72-0.87]). A 73% sensitivity and 77.3% specificity was obtained. The sum of echocardiographic variables improved the diagnostic and predictive performance: sensitivity = 84%, specificity = 92%, positive predictive value = 84% and negative = 92%.

Conclusions. The association of D-dimer Doppler echocardiography offers high diagnostic and predictive performance for pulmonary thromboembolism in patients with clinical suspicion of this complication in the course of COVID-19 disease.

Keywords

D-dimer, pulmonary thromboembolism, SARS-CoV-2 disease.

Introducción

La coagulopatía por COVID-19 se caracteriza por niveles marcadamente elevados de dímero D, niveles de fibrinógeno normales o aumentados y tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial y plaquetas normales. La hipoxia, inflamación excesiva, activación plaquetaria, disfunción endotelial y estasis sanguínea son factores que afectan directamente las vías de coagulación y la probabilidad de eventos trombóticos. El dímero D desde el inicio de la pandemia cobró importancia para el seguimiento, terapéutica y evaluación de complicaciones en los pacientes cursando infección por SARS-CoV-2, una de las cuales es el tromboembolismo pulmonar (TEP). Al inicio diversos estudios apoyaron la idea de la anticoagulación terapéutica en pacientes sin diagnóstico comprobado; sin embargo, con el tiempo y sin evidencia estadística definitiva se desestimó su uso. La incidencia precisa de los eventos trombóticos sigue siendo incierta debido a las diferencias en el diseño de los estudios, las poblaciones de pacientes, verificación de resultados, definición de eventos e informes.¹
Se analiza en este trabajo multivariado el valor predictivo del dímero D para el diagnóstico de TEP y variables asociadas que podrían aumentar su especificidad y sensibilidad a valores no despreciables.

Objetivos

Determinar el valor predictivo del dímero D para el diagnóstico de TEP en pacientes cursando enfermedad por SARS-CoV-2.
Observar la incidencia de TEP en pacientes con enfermedad por SARS-CoV-2 en un centro de tercer nivel en Rosario.

Material o población y métodos

Estudio observacional, multivariado y retrospectivo.
Criterios de inclusión: Pacientes mayores de 18 años internados con reacción en cadena de la polimerasa para SARS-CoV-2 positiva, dímero D solicitado, angio-tomografía de tórax en Sanatorio Parque, Rosario.
Todas las variables que se analizaron corresponden al período comprendido entre el inicio de la pandemia en Argentina, desde marzo del 2020 hasta septiembre del 2021.

Resultados

Se llevó a cabo la recolección de datos de 112 pacientes internados por infección con SARS-CoV-2 diagnosticado mediante hisopado nasofaríngeo por reacción en cadena de la polimerasa, ya sea en sala general o terapia intensiva, con sospecha de tromboembolismo pulmonar, en los cuales se solicitó angiotomografía multicorte de tórax con contraste endovenoso y valor de dímero D (Tabla 1). Del total, 37 pacientes presentaron diagnóstico confirmado de tromboembolismo de pulmón. El promedio de edad fue de 60 años para los que tuvieron tromboembolismo de pulmón y de 60,6 para los que no tuvieron (p=0,5). El grupo femenino representó el 28,5 % del total, siendo 27 % positivo para tromboembolismo de pulmón y 29,3% negativo (p=0,7).
En relación al inicio de enfermedad por SARS-CoV-2 encontramos que la sospecha clínica de tromboembolismo de pulmón se situó al día 12 con un desvío estándar de 7,6 días, los pacientes que presentaron angiotomografía, clínica compatible y dímero D lo hicieron al día 14 y quienes presentaron angiotomografía negativa pero con clínica y dímero D compatible se situaron en el día 10 (p=0,006).
Sin embargo, analizando la variable de los días de internación en los cuales se instaura la sospecha clínica de tromboembolismo pulmonar, podemos observar que no hubo diferencias significativas que asocien la internación como factor de riesgo para el desarrollo de tromboembolismo de pulmón (p=0,9).
En cuanto al valor de dímero D (Valor de referencia menos a 0,5 mcg/ml), se observó que la media fue de 5,4 mcg/ml del total de los valores analizados, siendo 9,7 mcg/dl para los pacientes con diagnóstico tomográfico de TEP y 3,2 mcg/ml para los pacientes sin tromboembolismo pulmonar. El aumento de 1 punto del mismo eleva un 18 % el riesgo de evento primario (p=0,001) Con esta variable alcanzamos una especificidad de 77 % y una sensibilidad del 73 % para su diagnóstico, con un valor de corte de 7,5 mcg/ml (Figura 1). Como complicación del tromboembolismo de pulmón asociado a la enfermedad por SARS-CoV-2 pudimos observar que el 19 % de los pacientes presentaban alteraciones en el ecocardiograma transtorácico (disfunción del ventrículo y/o aurícula derecha y/o presión sistólica de arteria pulmonar elevada) y solo el 9 %, en los cuales la angiotomografía fue negativa, se encontró algún grado de disfunción cardíaca. También en cuanto a la internación, el 44,6 % de los pacientes estudiados requirió internación en unidad de cuidados intensivos; de estos, el 46 % presentó diagnóstico de tromboembolismo pulmonar vs el 44 % que no presentó dicha patología. De los pacientes analizados, 28 (25 %) fallecieron, 9 de los cuales presentaban tromboembolismo pulmonar (24,3 %) y 19 (25,3 %) no presentaban. Esto nos demuestra que en nuestra institución esta intercurrencia no modificó considerablemente la mortalidad en los pacientes con enfermedad por SARS-CoV-2 (p=0,9).
Para concluir, podemos afirmar que con un punto de corte de dímero D mayor a 7,5 mcg/ml asociado a alteraciones en el ecocardiograma la sensibilidad mejoró un 84 % y la especificidad un 92 %. El valor predictivo positivo es de 84 % para el diagnóstico de tromboembolismo de pulmón asociando estas dos variables, y el valor predictivo negativo del 92 % indicándonos que un dímero D menor a 7,5 mcg/ml y un ecocardiograma normal, la probabilidad de tener un tromboembolismo pulmonar, en contexto de enfermedad por SARS-CoV-2 disminuye considerablemente.

Discusión

La enfermedad COVID-19 predispone a episodios de tromboembolismo debido a hipoxia, inflamación excesiva, activación plaquetaria, disfunción endotelial y estasis sanguínea. La evidencia acumulada sugiere que los pacientes hospitalizados con COVID-19 pueden tener una alta incidencia de TEP, incluidos los que reciben tromboprofilaxis estándar de acuerdo con las pautas para pacientes internados con enfermedades agudas. Sin embargo, una estimación precisa de la incidencia de TEP en pacientes hospitalizados diagnosticados con COVID-19 sigue sin estar clara, con tasas de incidencia informadas entre 4,8 y 85 %. Los niveles de dímero D pueden indicar esta coagulopatía y predecir un mal pronóstico, también pueden ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de anticoagulación.¹
El dímero D es un producto de degradación de la fibrina que surge de tres reacciones, la conversión de fibrinógeno a fibrina por la trombina, la reticulación de fibrina por factor XIII activado y por degradación de fibrina por plasmina. Esto implica que los niveles dependen tanto de la coagulación como de la activación de la fibrinólisis. Éste tiene una elevada sensibilidad en la enfermedad tromboembólico pero su especificidad es pobre, ya que se encuentra elevado en otras situaciones.² La actual pandemia provocada por el coronavirus representa un buen ejemplo de infección vírica asociada a una respuesta inflamatoria sistémica y activación de la coagulación en los pacientes sintomáticos la cual puede desencadenar fenómenos trombóticos en diversos territorios.
Si bien el valor elevado de dímero D es un factor predictivo positivo para la sospecha de tromboembolismo pulmonar en pacientes cursando internación por SARS-CoV-2 no hemos encontrado ningún estudio al día de la fecha que recomiende la utilización de anticoagulantes en dosis terapéuticas sin diagnóstico certero de tromboembolismo pulmonar en estos pacientes.
Además de un mayor riesgo de trombosis, los pacientes con COVID-19 pueden tener riesgo de sangrado excesivo debido a factores como desequilibrio en la producción y destrucción de plaquetas, el consumo de factores de coagulación en el contexto de una inflamación grave y el uso de agentes antiplaquetarios y anticoagulantes.

Conclusiones

En pacientes internados por infección por SARS-CoV-2 que presentaron valor de dímero D elevado asociado a ecodoppler cardíaco compatible con signos de disfunción cardíaca derecha e hipertensión pulmonar, se obtuvo una sensibilidad del 84 % y una especificidad del 92 %, aumentando considerablemente la especificidad del dímero D elevado per se. Por el contrario, en valores de dímero D positivo pero menor a 7,5 mcg/dl y un ecodoppler cardíaco sin alteraciones previo a la realización de la angiotomografía (la cual implica no solo la exposición al contraste endovenoso, sino también el traslado de los mismos exponiéndolos a presiones de oxígeno deficientes), la probabilidad de que la angiotomografía sea negativa para TEP es de un 92 %.
Con este trabajo retrospectivo, se evaluó el valor predictivo del Dímero D y la incidencia de trombosis en pacientes con SARS-CoV-2. Además, resulta importante destacar que al día de la fecha no se recomienda el uso de anticoagulantes y/o antiagregantes en forma terapéutica sin la confirmación tomográfica de tromboembolismo pulmonar.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Tabla 1 – Análisis multivariado

TEP: tromboembolismo pulmonar, X: media, DE: desvío estándar, UTI: unidad de terapia intensiva, Mna: mediana, (P25-75): percentilos 25 y 75, SCTEP: sospecha clínica de tromboembolismo pulmonar, Día de Enf a sospecha de TEP: día, desde el comienzo de COVID-19, en el cual se sospecha tromboembolismo pulmonar, Día de inter. a sospecha de TEP: día, desde el comienzo de la internación, en el cual se sospecha tromboembolismo pulmonar.

Bibliografía

1. Malas MB, Naazie IN, Elsayed N, Mathlouthi A, Marmor R, Clary B. Thromboembolism risk of COVID-19 is high and associated with a higher risk of mortality: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2020[citado 20/11/2020];29:1-9. Disponible en https://www.journals.elsevier.com/eclinicalmedicine.

2. Lovesio C, editores. Tromboembolismo de Pulmón. En: Lovesio C. Medicina Intensiva. 7a ed. Ciudad Autónoma de Buenos Aires: Corpus; 2017. p. 147-187.