Resumen

Palabras clave

Importance of Detecting Silent Myocardial Ischemia in Asymptomatic Diabetic Patients

Abstract

Keywords

Diabetes. Myocardial ischemia. Myocardial perfusion. Cardiac SPECT.

Introducción

La diabetes representa una de las enfermedades más prevalentes en el mundo. Según la Federación Interna- cional de Diabetes (FID), existen en el mundo 537 mi- llones de personas con diabetes y se estima que para el año 2035 esta cifra se incremente a 643 millones. La prevalencia mundial de diabetes es actualmente de 9,3%.1

Es una patología crónica que cursa frecuentemente con complicaciones sistémicas graves, siendo la más temida la enfermedad cardiovascular, que de por si representa la primera causa de muerte en los países occidentales y es además la principal causa de muerte en pacientes diabéticos. Se estima que cada 7 segundos una per- sona muere de diabetes.

Las cifras de prevalencia de diabetes en Argentina va- rían según la fuente de información. La FID reporta una prevalencia de 5,65%, la más baja de Sudamérica. Sin embargo, cifras oficiales provenientes de la encuesta Nacional de Factores de Riesgo del año 2005, realizada por el Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INDEC) y el Ministerio de Salud de la Nación muestran una prevalencia nacional de hiperglucemia y/o diabetes de 8,5% en el total de la población adulta encuestada, elevándose al 11,9% en aquellos encuestados que se controlaban su glucemia en forma periódica. En el 2013, la prevalencia se elevó a 9,8% (9,3%-10,3%- IC 95%) de los encuestados.2

Un paciente diabético tiene 2 a 4 veces más probabili- dades de tener enfermedad coronaria que la población general. El estudio de Framingham demostró que los pacientes diabéticos presentaban mayor proporción de infartos silentes y por lo tanto no diagnosticados.3 Cuando el debut clínico es en forma de síndrome coro- nario agudo (SCA) el pronóstico es adverso a corto plazo. El 30% de los pacientes muere antes de llegar al hospital. El estudio DIGAMI (Diabetes and Insulin-Glu- cose Infusion in Acute Myocardial Infarction) demostró una alta mortalidad intrahospitalaria, relacionada con una alta prevalencia de insuficiencia cardiaca y shock.4 El pronóstico a largo plazo tampoco es bueno, eviden- ciado una mortalidad al año que llega hasta un 50%.5 La revascularización coronaria percutánea ha evolucionado en los últimos años demostrando cada vez mejores resultados; sin embargo, en los pacientes diabéticos los resultados no son iguales.6,7

Frente a esta situación, es importante detectar en forma precoz a los pacientes diabéticos que tienen cardiopatía isquémica. El problema es que evoluciona en forma crónica y silenciosa, probablemente debido a la disfunción autonómica que modifica la percepción del dolor anginoso.8,9 Sin embargo, existen alternativas más allá del síntoma clínico para poner de manifiesto la presencia de isquemia miocárdica. Estudios previos han demos- trado una alta prevalencia de isquemia miocárdica si- lente (IMS) que va desde un 6% a un 23% en diabéticos de bajo riesgo y hasta un 60% en diabéticos de alto riesgo, utilizando pruebas diagnósticas como la ergometría, el monitoreo electrocardiográfico de 24 horas y los estudios con imágenes como el ecocardiograma de estrés o los estudios de perfusión miocárdica con radioi- sótopos.10

El estudio de perfusión miocárdica tomográfica (SPECT), es un método de diagnóstico por imágenes no invasivo, que se realiza mediante la administración de radioisótopos. Tiene una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de cardiopatía isquémica y permite realizar una adecuada estratificación del riesgo identificando aquellos pacientes con riesgo elevado que deberían ser tratados en forma más expeditiva.

La utilidad de estos estudios fue validada en poblaciones de pacientes diabéticos donde demostraron su poder diagnóstico en la detección precoz de la cardiopatía isquémica en pacientes diabéticos asintomáticos, es decir, de la IMS.3,11

Según datos publicados, la prevalencia de estudios de perfusión miocárdica anormales en diabéticos que aún no desarrollaron síntomas varía del 22 al 50%. La alta prevalencia de IMS observada en estudios retrospecti- vos dio lugar al Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetic Subjects (DIAD), un estudio multicéntrico y ale- atorizado diseñado para evaluar la prevalencia de IMS mediante estudios de perfusión miocárdica SPECT. El DIAD, al igual que los estudios previos, demostró una alta prevalencia de IMS con un 22% de estudios anor- males; sin embargo, este estudio no logró demostrar que la detección precoz de IMS cambiara el curso de los eventos en un seguimiento a 5 años.12,13

Debe considerarse que estos estudios fueron realizados principalmente en Estados Unidos y Europa, donde algunas minorías étnicas no fueron adecuadamente re- presentadas en la población estudiada. Esta situación cobra particular relevancia si tomamos en cuenta que la diabetes y sus complicaciones están estrechamente in- fluenciadas por factores genéticos, socioeconómicos y culturales. El tipo de alimentación, el ejercicio físico, el sedentarismo, el sobrepeso y la obesidad, el hábito tabáquico, el acceso a la atención médica pública o privada y a programas de salud, pueden condicionar significativamente la prevalencia, la incidencia y el pro- nóstico de la diabetes y de la cardiopatía isquémica asociada.14-16 Lógicamente nuestra población tiene su propia impronta cultural en todos estos aspectos.

Desde el punto de vista genético, la Argentina tiene una composición poblacional propia, dada por descendientes de nativos americanos y europeos. Estudios genéti- cos realizados en el CONICET determinaron una alta proporción de nativos americanos aunque más del 40% demostraron una carga genética de ancestros europeos significativa.17 Este análisis genético cobra todavía más relevancia a partir de los resultados del estudio realizado en 8214 mexicanos y otros latinoamericanos, que logró identificar un gen denominado SLC16A11, también lla- mado «gen de riesgo» debido a que su presencia se asocia con un 25% más de probabilidades de sufrir diabetes, y un 50% si se hereda de ambos padres. Este gen se encontró en más del 50 de los nativos america- nos estudiados.18

De manera que basados en las diferencias genéticas y ambientales resulta lógico suponer que la diabetes y sus complicaciones podría tener un comportamiento diferente al observado en estudios de cohorte con poblaciones europeas o norteamericanas. Por consiguiente, resulta menester determinar cuál es la prevalencia de IMS en nuestra población de diabéticos asintomáticos, y su significado clínico, ya que presumiblemente, nuestros hábitos de vida, y factores psicosocioculturales y ambientales, podrían influir determinando un pronóstico diferente al observado en el DIAD.

En el presente trabajo, investigamos la prevalencia de cardiopatía isquémica en sujetos diabéticos asintomáticos de nuestro medio y el valor pronóstico a largo plazo.

Objetivos

1- Determinar la prevalencia de isquemia miocárdica mediante estudios de perfusión miocárdica tomográfica SPECT con Tc 99m sestamibi en diabéticos asintomáticos en un centro de la ciudad de Rosario, Argentina.
2- Analizar su valor pronóstico a largo plazo.

Material o población y métodos

Población:

Todos los pacientes que realizaron estudios de perfusión miocárdica en el Servicio de Cardiología Nuclear del Instituto Cardiovascular de Rosario (ICR) durante un periodo de dos años, fueron incluidos en forma prospectiva y consecutiva en la base de datos del servicio. Entre los meses de enero de 2006 y diciembre del 2007 se ingresaron 5347 pacientes, de los cuales 782 eran diabéticos.

Criterios de exclusión: 1- Signos o síntomas compati- bles con Cardiopatía Isquémica o equivalentes, 2- Antecedente de Síndrome Coronario Agudo, 3- Antecedente de revascularización miocárdica, 4- Insufi-ciencia cardíaca, 5- Pacientes con cardiopatías conocidas por cualquier otro método diagnóstico, 6- Miocardiopatías de cualquier origen, 7- Valvulopatías, 8- Marcapasos definitivo.

El diagnóstico de diabetes y la presencia de otros factores de riesgo se basó en la referencia del propio pa- ciente durante la confección de la historia clínica previa a la iniciación del estudio. Para aquellos pacientes que realizaron más de un estudio durante el periodo de inclusión, sólo se consideró el resultado del primero. La población final de estudio fue de 175 pacientes. El protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Docencia e Investigación de la Institución.

Protocolo de estudio:

El protocolo de estudio se realizó siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Americana de Cardiología Nuclear (ASNC20). Brevemente, se administró una dosis de 8 mCi de Tecnecio 99m sestamibi en condicio- nes de reposo por vía intravenosa. Luego de transcurrido el tiempo necesario para que radiofármaco sea captado por las células miocárdicas, generalmente entre 60 a 90 minutos, dependiendo de las características de cada paciente, se obtuvieron las primeras imágenes de reposo. Posteriormente, se realizó un apremio ergométrico o farmacológico según la capacidad de cada paciente para realizar un esfuerzo físico adecuado. Durante el apremio, se administró una segunda dosis de 24 a 30 mCi de Tc 99m sestamibi (la dosis fue variable en función del peso del paciente). Finalmente, se ad- quirieron las imágenes de perfusión post esfuerzo.

Radiofármaco:

El radiofármaco utilizado fue Tc 99 m sestamibi. El sestamibi utilizado fue Miocardium TEC comercializado por la firma Tecnonuclear S.A. que se presenta en forma de polvo liofilizado estéril, apirógeno y no radioactivo. Se encuentra autorizado por el ANMAT según certificado 3574. El sestamibi fue marcado con Tc 99m de acuerdo a las recomendaciones del fabricante.

Cámara Gamma:

Se utilizó una Cámara Gamma tomográfica SPECT Elscint, Apex SP4 provista con colimador multipropósito, adecuado para trabajar con Tc 99m.

Adquisición y Procesamiento de las imágenes:

Las imágenes se obtuvieron mediante un protocolo de adquisición modo «Step and Shoot» de órbita circular comenzando en posición oblicua anterior derecha a 45° y finalizando en posición oblicua posterior izquierda a 45°. El estudio fue almacenado en matriz de 64 x 64. En el proceso de reconstrucción tomográfica se utilizó un filtro de tipo Butterworth. Para el procesamiento de las imá- genes se utilizó un software de procesamiento Elscint. Apremios:

Prueba de esfuerzo: fue realizada sobre una cinta rodante. Se utilizó un protocolo de Bruce que se modificó acorde a las necesidades o limitaciones de cada paciente y de acuerdo a las recomendaciones de la ASNC20.

Test de dipiridamol: se realizó mediante la administración en forma intravenosa en dosis de 0,56 mg/kg du- rante 4 minutos. Durante la infusión se monitorearon signos vitales y electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones.

Contraindicaciones: Asma, Bloqueo A-V de segundo o tercer grado, hipotensión arterial, ingesta de metilxanti- nas como aminofilina, cafeína, teína o mateína en las 24 h previas al estudio ya que actúan como antagonis- tas competitivos de la adenosina e inhiben el efecto del dipiridamol.

El protocolo de estrés siguió las recomendaciones de la ASNC respecto a la metodología, indicaciones y con- traindicaciones.19

Test con dobutamina: Se realizó mediante la administración EV de dobutamina en dosis incrementales de 10, 20, 30 y 40 microgramos/kg. En los casos en que no se logró alcanzar la FC submáxima para la edad se admi- nistró 1 mg de atropina adicional, si es que no existían contraindicaciones para su uso, a saber: Glaucoma de ángulo agudo, sinequia entre el iris y cristalino del ojo, enfermedad obstructiva del tracto gastrointestinal, Uro- patía obstructiva, atonía intestinal o pacientes ancianos o debilitados, Megacolon con complicación de colitis ul- cerosa, Hernia de hiato con esofagitis de reflujo, estado cardiovascular inestable en hemorragia aguda, taquicar- dia, Miastenia gravis.

Durante la infusión el paciente fue monitoreado y se ob- tuvieron registros de tensión arterial y ECG de 12 derivaciones cada 3 minutos. El test con dobutamina se realizó en todos los casos siguiendo las recomendaciones de la ASNC respecto a la metodología, indicaciones y contraindicaciones.19

Interpretación e informe de los estudios:

Los estudios fueron interpretados por cardiólogos certificados por el Colegio Médico de Rosario, reconocidos por la Asociación Argentina de Cardiología Nuclear y habilitados por la Autoridad regulatoria Nuclear para el uso de sustancias radioactivas.

Los criterios de positividad de los apremios fueron angina, supra ó infradesnivel del segmento ST ≥ 1 mm me- dido a 0,08″ del punto J durante el esfuerzo o en etapa de recuperación.

Para las imágenes de SPECT se analizaron los cortes en los 3 planos espaciales, eje corto, eje largo horizontal y eje largo vertical dividiendo las imágenes según el modelo de 17 segmentos. ²⁰ La captación de sestamibi de cada segmento se analizó en forma visual y semicuan- titativa, utilizándose una escala de severidad de 4 pun- tos informándose como normal (captación miocárdica > 75%), hipoperfusión leve (captación miocárdica entre 50 y 75%), moderada (captación miocárdica entre 25-50 %) o severa (captación miocárdica < 25%).20,21

Los criterios de severidad fueron definidos como:

1- Defecto de perfusión que afecte más de una región coronaria o un amplio territorio correspondiente a la arteria descendente anterior.

• Defecto severo de perfusión (< 25%).
• Aumento de la captación pulmonar mayor a 0,50 res- pecto de un segmento miocárdico
• Dilatación isquémica (transitoria) del ventrículo iz- quierdo.

Seguimiento:

Se realizó un seguimiento telefónico al año y a los 5 años. Los eventos cardiovasculares adversos fueron definidos como infarto, necesidad de revascularización miocárdica quirúrgica o percutánea, necesidad de inter- nación por causa cardíaca. La muerte fue definida como ocurrida por cualquier causa. Todos los eventos fueron registrados por referencias del paciente, familiar o personas allegadas.

Análisis estadístico:

Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS en su versión 19. Los resultados fueron expresados como media, mediana o rango. La independencia de las variables se estableció con un nivel de significancia de la p<0,05 mediante prueba de Chi cuadrado o Student, según la categoría correspondiente. Para establecer la relación entre las variables (históricas, de relevancia clí- nica o relacionadas a la perfusión miocárdica) y los eventos durante el seguimiento, se utilizó un análisis univariado y posteriormente un modelo proporcional de Cox, incluyendo las variables con valor p≤0,2 y preva- lencia mayor al 2% en el análisis univariado. Durante el seguimiento se realizó la prueba de rango logarítmico para la comparación de ambos grupos.

Resultados

Durante el período comprendido se obtuvo una muestra de 175 pacientes, 76% masculinos y con edad media de 63±8 años (rango 44-82). La hipertensión arterial resultó ser el factor de riesgo de mayor prevalencia (78,3%), seguido de la dislipemia (55,4%) (Tabla 1).

El 74,9% de los pacientes tenían evaluación de la función ventricular mediante ecocardiograma, con una frac- ción de eyección conservada en el 87%. La presencia de onda Q en el electrocardiograma de base fue del 9,7%.

En cuanto al SPECT cardíaco, se realizó apremio mediante estrés ergométrico en el 80,6% de los casos y farmacológico (dobutamina o dipiridamol) en el 19,4% restante. La prevalencia de angina durante el apremio resultó muy baja (2,3%). Con respecto al análisis del segmento ST, el comportamiento durante el apremio fue normal en el 73,7% y positivo en el 10,9% (Tabla 2). El análisis de las imágenes de perfusión miocárdica reveló la presencia de isquemia en 44 pacientes (25,1%), de los cuales 15 fueron de alto riesgo (34%).

Se realizó seguimiento clínico en el 97,1% de los pa- cientes (5 casos perdidos) con una mediana de 60 meses (rango 16-60). La tasa de muerte fue de 1,1%, infarto 2,3%, internación de causa cardiovascular 5,1%, revascularización 5,7% y eventos combinados 9,1% (Tabla 3). Al analizar los mismos según el resultado del estudio de perfusión miocárdica, encontramos una significativa diferencia a favor de aquellos pacientes con SPECT anormal (Figura 1).

Se realizó un análisis univariado para determinar las va- riables asociadas a la presencia de eventos combinados al seguimiento (Tabla 4) utilizando las variables de relevancia clínica (múltiples factores de riesgo y deterioro de la FEVI), históricas (edad y sexo) y aquellas relacio- nadas con el estudio de perfusión miocárdica (SPECT anormal).

En base a dichos resultados, se realizó posteriormente un análisis multivariado, donde las variables para inte- grar el modelo fueron elegidas si el valor de p era ≤0,2 en el análisis univariado, si la prevalencia de la variable fue mayor al 2% y según los criterios personales de los autores. A partir del mismo se logró determinar como única variable predictora independiente de la presencia de una SPECT anormal (OR 0,06; 95% IC 0,012-0,289; p<0,001).

Se efectuó un análisis de la sobrevida mediante regre- sión de Cox, determinando una significativa sobrevida libre de eventos combinados a favor de aquellos pacien- tes diabéticos con SPECT cardíaca normal (prueba de rango logarítmico p < 0,001) (Figura 2).

Discusión

Prevalencia de IMS:

En el presente estudio, el 30% de los pacientes tuvieron un SPECT anormal, de los cuales el 25% tenía isquemia miocárdica no manifestada clínicamente. Otros investi- gadores han estudiado con anterioridad la presencia de isquemia miocárdica silente mediante estudios de per- fusión pero con diferentes diseños metodológicos. En todos los casos, las poblaciones incluyeron pacientes de origen europeo o norteamericano.

Investigadores de la Universidad de Leiden, en Holanda, estudiaron en forma prospectiva 120 pacientes diabéti- cos asintomáticos mediante SPECT cardiaco con Tc 99m sestamibi, reportando una prevalencia de IMS del 25%, exactamente igual a la prevalencia que encontra- mos en nuestra población.22 Una prevalencia muy parecida encontró De Lorenzo, en la Universidad de Río de Janeiro, cuando examinó 729 pacientes diabéticos sin historia de cardiopatía isquémica. Su publicación reportó una prevalencia de SPECT anormales del 26%. Si bien Brasil está ubicado geográficamente en Sudamérica, existen grandes diferencias raciales y étnicas con el resto de América Latina mayormente vinculadas a la gran influencia afroamericana. 23

El estudio DIAD fue el estudio prospectivo más grande reportado hasta la fecha; los autores estudiaron 522 pacientes diabéticos asintomáticos en Estados Unidos (EEUU) mediante SPECT cardíaco con Tc 99m sesta- mibi y hallaron una prevalencia de 22%, algo inferior a la observada en nuestro estudio.12

De manera que más allá de las obvias diferencias metodológicas entre estos estudios, la prevalencia de IMS evidenciada por SPECT cardíacos anormales en nues- tra población, no difiere significativamente de las repor- tadas por otros autores en poblaciones europeas, norteamericanas y sudamericanas no hispánica. En base a estos resultados, las variables poblacionales vin- culadas a las diferentes características étnicas y/o ra- ciales parecerían no influir de manera significativa en la prevalencia de isquemia miocárdica entre los pacientes diabéticos.

Perfusión miocárdica en pacientes diabéticos:

El valor diagnóstico y pronóstico del SPECT cardíaco en la población de pacientes diabéticos es conocido.24,

25 Más aun, Shaw y col. reportaron su valor predictivo en diferentes minorías étnicas.26 Estos datos previos avalan los resultados que se discuten a continuación. Si bien la prevalencia de IMS observada en nuestra población es elevada y similar a la reportada en otros es- tudios, es importante destacar que 1 de cada 3 pacientes tuvieron estudios de perfusión definidos como de alto riesgo (34%). Miller y col. en un estudio de similares características realizado en Mayo Clinic, EEUU, refieren estudios de alto riesgo en 1 de cada 5 pacientes.27 En Holanda, Scholte y col., encuentran SPECT de alto riesgo en el 17% de su población de pacientes dia- béticos, bastante por debajo de nuestro 34%.²² El estudio DIAD reportó 1 de cada 16 pacientes como de alto riesgo. La mayor severidad de la IMS observada en nuestra población podría deberse a un comportamiento diferente de la diabetes en nuestra población, aunque no podemos excluir la posibilidad de que sea debido a diferencias en la selección de pacientes.

Es interesante remarcar, que solamente 19 pacientes tuvieron trastornos en el comportamiento del ST (10,9%). Estos hallazgos evidencian una menor sensi- bilidad de la ergometría para detectar la presencia de cardiopatía isquémica. Con respecto a los síntomas du- rante el apremio, sólo 4 pacientes (2,4%) refirieron angina, posiblemente debidos a la disfunción autonómica propia de la enfermedad.

Significado clínico de un SPECT anormal:

Durante los 5 años de seguimiento clínico, pudimos observar una tasa de infarto de miocardio de 5,7% y mortalidad de 3,8% acorde a resultados publicados en estudios similares. Cuando se comparó la tasa de infarto y muerte entre los 2 grupos según el resultado del SPECT, se observó una diferencia significativa entre los pacientes con estudios anormales (P=0,049 y 0,03 respectivamente).

Las observaciones surgidas del análisis de las tasas de eventos cardiovasculares menores, demostraron que los pacientes con SPECT anormal, tienen una evolución signada por internaciones y procedimientos de revascu- larización. La tasa de eventos combinados fue del 26,4% en los pacientes con SPECT anormal contra un 1,6% en los pacientes en los que no se identificó la pre- sencia de isquemia miocárdica por SPECT (P < 0,001). Estos datos podrían estar reflejando una evolución más tórpida en pacientes con IMS y una forma de presenta- ción más agresiva de la cardiopatía isquémica en nues- tros diabéticos. Sin embargo, con estos datos solamente, no resulta posible determinar si esta presen- tación y evolución de la cardiopatía isquémica que im- presiona más agresiva, es diferente de la población general y/o está vinculada a hábitos y estilos de vida propios de nuestra población.

Limitaciones:

La mayor limitación está relacionada con la selección de los pacientes. Este es un estudio retrospectivo y por lo tanto existe el riesgo de algún tipo de sesgo en la inclusión de pacientes. El Instituto Cardiovascular de Rosario es un centro de derivación de alta complejidad y por lo tanto existe la posibilidad de que los pacientes más en- fermos pudieran haber sido derivados a nuestra institución.

Si bien las tasas de infarto y muerte resultaron estadísticamente significativas en el grupo de pacientes con SPECT anormal, no podemos descartar que se trate de un error tipo I, considerando el bajo número de eventos. El diagnostico de diabetes se basó en la referencia del mismo paciente. Es bien sabido que muchos pacientes diabéticos desconocen su condición, por lo que pudiera suponerse que el hecho de saberse diabético podría identificar a un grupo de pacientes con algún tipo de ma- nifestación clínica y no del todo asintomático. No se contó con marcadores serológicos de diabetes.

La falta de un grupo control es otra de las limitaciones del estudio. Los pacientes con SPECT anormal tuvieron una evolución con mayor morbilidad, pero la falta de un grupo control nos impide comparar la morbimortalidad de pacientes con SPECT anormal pero no diabéticos y por ende analizar el impacto de nuestro estilo de vida y nuestra impronta genética en la evolución de la cardio- patía isquémica en nuestros pacientes diabéticos.

Finalmente, los cardiólogos que informaron los estudios no lo hicieron en forma ciega. La condición de diabéticos se tuvo en cuenta a la hora de informar los estudios.

Conclusiones

La prevalencia de IMS observada en diabéticos asinto- máticos en nuestra población de la ciudad de Rosario no fue diferente a la observada en estudios similares realizados en otros países con poblaciones de diferentes composiciones étnicas y raciales.

La presencia de IMS detectada por SPECT cardiaco se asoció con una mayor morbi-mortalidad evidenciando una forma de presentación más agresiva de la cardio- patía isquémica en los pacientes diabéticos de nuestra población.

Conflicto de intereses

Todos los autores trabajamos en la empresa UTV Aeroemergencias.

Agradecimientos

Nuestro agradecimiento a los técnicos del Servicio de Cardiología Nuclear del ICR Abel Magini, Belén Penone, Oscar Ferraro y Carina Prieto por su inestimable cola- boración en la presente investigación.

Tabla 1: Características basales de la muestra

Tabla 2: Variables asociadas al estudio de perfusión

Tabla 3: Eventos cardiovasculares según estudios de perfusión miocárdica

IAM: infarto agudo de miocardio; CV: cardiovascular; SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotón único.

Tabla 4: Análisis univariado

FR: factores de riesgo; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotón único.

Bibliografía