[et_pb_section fb_built=\u00bb1″ custom_padding_last_edited=\u00bbon|desktop\u00bb admin_label=\u00bbHeader\u00bb _builder_version=\u00bb4.17.4″ background_enable_image=\u00bboff\u00bb background_size=\u00bbcontain\u00bb background_position=\u00bbtop_right\u00bb custom_padding=\u00bb11px||31px||false|false\u00bb custom_padding_tablet=\u00bb2px|0px|50px|0px|false|false\u00bb custom_padding_phone=\u00bb3px|0px|50px|0px|false|false\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb][et_pb_row _builder_version=\u00bb4.16″ max_width=\u00bb1280px\u00bb custom_margin=\u00bb-11px|auto||auto||\u00bb custom_padding=\u00bb8px||2px|||\u00bb use_custom_width=\u00bbon\u00bb custom_width_px=\u00bb1280px\u00bb collapsed=\u00bbon\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb][et_pb_column type=\u00bb4_4″ _builder_version=\u00bb4.16″ custom_padding=\u00bb|||\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb custom_padding__hover=\u00bb|||\u00bb][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.20.1″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb text_font=\u00bb|700|||||||\u00bb text_font_size=\u00bb16px\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n
Acceso abierto<\/p>\n
[\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.16.0″ _dynamic_attributes=\u00bbcontent\u00bb text_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb text_text_color=\u00bb#000000″ text_font_size=\u00bb50px\u00bb text_line_height=\u00bb1.3em\u00bb header_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_font_size=\u00bb54px\u00bb header_line_height=\u00bb1.3em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_font_size=\u00bb16px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb max_width=\u00bb900px\u00bb text_font_size_tablet=\u00bb\u00bb text_font_size_phone=\u00bb15px\u00bb text_font_size_last_edited=\u00bbon|tablet\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb header_font_size_tablet=\u00bb50px\u00bb header_font_size_phone=\u00bb32px\u00bb header_font_size_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]@ET-DC@eyJkeW5hbWljIjp0cnVlLCJjb250ZW50IjoicG9zdF90aXRsZSIsInNldHRpbmdzIjp7ImJlZm9yZSI6IiIsImFmdGVyIjoiIn19@[\/et_pb_text][et_pb_blurb title=\u00bbNadia Pires (1), Ana I. Fumagalli (2), Carlos Lovesio (3)\u00bb use_icon=\u00bbon\u00bb font_icon=\u00bb||divi||400″ icon_color=\u00bb#3cbebe\u00bb icon_placement=\u00bbleft\u00bb content_max_width=\u00bb1100px\u00bb image_icon_width_last_edited=\u00bboff|desktop\u00bb _builder_version=\u00bb4.20.2″ header_font=\u00bb|600|||||||\u00bb header_font_size=\u00bb18px\u00bb header_line_height=\u00bb1.6em\u00bb body_font=\u00bb||||||||\u00bb body_font_size=\u00bb13px\u00bb body_line_height=\u00bb2em\u00bb header_font_size_tablet=\u00bb\u00bb header_font_size_phone=\u00bb15px\u00bb header_font_size_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb body_line_height_tablet=\u00bb\u00bb body_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb body_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb image_max_width_phone=\u00bb50px\u00bb image_max_width_last_edited=\u00bboff|desktop\u00bb locked=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n
(1) Farmac\u00e9utica
(2) M\u00e9dica Especialista en Neurolog\u00eda
(3) M\u00e9dico Especialista en Cl\u00ednica M\u00e9dica y Terapia Intensiva<\/p>\n
Sanatorio Parque \u2013 Bv. Oro\u00f1o 860, (2000) Rosario, Argentina<\/p>\n
Correspondencia a:<\/strong> anafumagalli06@gmail.com<\/a> [\/et_pb_blurb][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.20.2″ text_font=\u00bb||||||||\u00bb text_font_size=\u00bb12px\u00bb text_line_height=\u00bb1.6em\u00bb header_font=\u00bb||||||||\u00bb header_2_font=\u00bb||||||||\u00bb header_3_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_3_font_size=\u00bb24px\u00bb header_3_line_height=\u00bb1.4em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_text_color=\u00bb#ffdaa4″ header_4_font_size=\u00bb12px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]Citaci\u00f3n sugerida:<\/strong> Pires N, Fumagalli AI, Lovesio C. Terap\u00e9utica con drogas biol\u00f3gicas y riesgos de infecci\u00f3n. Anuario (Fund. Dr. J. R. Villavicencio) 2023;30. Disponible en: https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/30-terapeutica-con-drogas<\/a>.\u00a0ARK: http:\/\/id.caicyt.gov.ar\/ark:\/\/ia4r7zehi<\/a><\/span><\/p>\n Este es un art\u00edculo de acceso abierto distribuido bajo los t\u00e9rminos de Creative Commons Attribution License (https:\/\/creativecommons.org\/licenses\/by-nc-sa\/4.0\/deed.es), esto permite que Ud. lo use, lo distribuya y lo adapte, sin prop\u00f3sitos comerciales, siempre que se cite correctamente el trabajo original. Si crea un nuevo material con \u00e9l, debe distribuirlo con la misma licencia.[\/et_pb_text][et_pb_button button_url=\u00bb\/anuario\/30\/terapeutica-con-drogas.pdf\u00bb url_new_window=\u00bbon\u00bb button_text=\u00bbDescargar art\u00edculo\u00bb button_alignment=\u00bbright\u00bb _builder_version=\u00bb4.20.2″ custom_button=\u00bbon\u00bb button_text_size=\u00bb12px\u00bb button_text_color=\u00bb#3cbebe\u00bb button_bg_color=\u00bbrgba(60,190,190,0.1)\u00bb button_border_width=\u00bb10px\u00bb button_border_color=\u00bbrgba(0,0,0,0)\u00bb button_border_radius=\u00bb100px\u00bb button_letter_spacing=\u00bb1px\u00bb button_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb custom_padding=\u00bb10px|20px|10px|20px|true|true\u00bb button_letter_spacing_hover=\u00bb1px\u00bb locked=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb button_text_size__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_one_text_size__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_two_text_size__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_text_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_one_text_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_two_text_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_border_width__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_one_border_width__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_two_border_width__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_border_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_one_border_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_two_border_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_border_radius__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_one_border_radius__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_two_border_radius__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_letter_spacing__hover_enabled=\u00bbon\u00bb button_letter_spacing__hover=\u00bb1px\u00bb button_one_letter_spacing__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_two_letter_spacing__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_bg_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_one_bg_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb button_two_bg_color__hover_enabled=\u00bboff\u00bb][\/et_pb_button][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section][et_pb_section fb_built=\u00bb1″ admin_label=\u00bbCourses\u00bb _builder_version=\u00bb4.16″ custom_padding=\u00bb1px|0px|62px|0px|false|false\u00bb locked=\u00bboff\u00bb collapsed=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb][et_pb_row custom_padding_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb _builder_version=\u00bb4.16″ background_color=\u00bb#ffffff\u00bb max_width=\u00bb1280px\u00bb custom_padding=\u00bb12px|40px|12px|40px|true|false\u00bb custom_padding_tablet=\u00bb\u00bb custom_padding_phone=\u00bb|20px||20px||true\u00bb animation_style=\u00bbzoom\u00bb animation_intensity_zoom=\u00bb2%\u00bb border_radii=\u00bbon|12px|12px|12px|12px\u00bb box_shadow_style=\u00bbpreset1″ box_shadow_vertical=\u00bb50px\u00bb box_shadow_blur=\u00bb80px\u00bb box_shadow_color=\u00bbrgba(15,19,25,0.1)\u00bb use_custom_width=\u00bbon\u00bb custom_width_px=\u00bb1280px\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb][et_pb_column type=\u00bb4_4″ _builder_version=\u00bb4.16″ custom_padding=\u00bb|||\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb custom_padding__hover=\u00bb|||\u00bb][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.20.2″ text_font=\u00bb||||||||\u00bb text_font_size=\u00bb15px\u00bb text_line_height=\u00bb2em\u00bb header_font=\u00bb||||||||\u00bb header_2_font=\u00bb||||||||\u00bb header_3_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_3_font_size=\u00bb24px\u00bb header_3_line_height=\u00bb1.4em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_text_color=\u00bb#ffdaa4″ header_4_font_size=\u00bb12px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n En la presente actualizaci\u00f3n se analizar\u00e1n los diversos agentes biol\u00f3gicos disponibles: inhibidores de la interacci\u00f3n entre presentadores de ant\u00edgenos y linfocitos CD4, inhibidores directos de c\u00e9lulas T y agentes que afectan la migraci\u00f3n y quimiotaxis de c\u00e9lulas T, inhibidores de interleuquinas y de c\u00e9lulas T helper-2, inhibidores de la actividad de c\u00e9lulas T-helper tipo 2, inhibidores de los receptores checkpoint, inhibidores de las tirosina-quinasas, inhibidores de las v\u00edas del complemento y de la se\u00f1al de transducci\u00f3n de Janus quinasa. El objetivo es describir los mecanismos de acci\u00f3n a partir del estudio de la acci\u00f3n inmune de sus receptores espec\u00edficos, las indicaciones terap\u00e9uticas y el riesgo de infecciones asociado con su empleo.<\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.20.2″ text_font=\u00bb||||||||\u00bb text_font_size=\u00bb15px\u00bb text_line_height=\u00bb2em\u00bb header_font=\u00bb||||||||\u00bb header_2_font=\u00bb||||||||\u00bb header_3_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_3_font_size=\u00bb24px\u00bb header_3_line_height=\u00bb1.4em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_text_color=\u00bb#ffdaa4″ header_4_font_size=\u00bb12px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb locked=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n Terap\u00e9utica, drogas biol\u00f3gicas, riesgo, infecciones.<\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.20.2″ text_font=\u00bb||||||||\u00bb text_font_size=\u00bb15px\u00bb text_line_height=\u00bb2em\u00bb header_font=\u00bb||||||||\u00bb header_2_font=\u00bb||||||||\u00bb header_3_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_3_font_size=\u00bb24px\u00bb header_3_line_height=\u00bb1.4em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_text_color=\u00bb#ffdaa4″ header_4_font_size=\u00bb12px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb locked=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.20.2″ text_font=\u00bb||||||||\u00bb text_font_size=\u00bb15px\u00bb text_line_height=\u00bb2em\u00bb header_font=\u00bb||||||||\u00bb header_2_font=\u00bb||||||||\u00bb header_3_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_3_font_size=\u00bb24px\u00bb header_3_line_height=\u00bb1.4em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_text_color=\u00bb#ffdaa4″ header_4_font_size=\u00bb12px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb locked=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n This update analyzes the various biological agents available: inhibitors of the interaction between antigen presenters and CD4 lymphocytes, direct T-cell inhibitors and agents targeting T-cell migration and chemotaxis, interleukin and T helper-2 cell inhibitors, T-helper type 2 cell activity inhibitors, immune checkpoint inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, complement and Janus kinase signal transduction pathway inhibitors. The aim of this study is to describe the mechanisms of action based on the study of the immune action of their specific receptors, the therapeutic indications and the risk of infections associated with their use.<\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.20.2″ text_font=\u00bb||||||||\u00bb text_font_size=\u00bb15px\u00bb text_line_height=\u00bb2em\u00bb header_font=\u00bb||||||||\u00bb header_2_font=\u00bb||||||||\u00bb header_3_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_3_font_size=\u00bb24px\u00bb header_3_line_height=\u00bb1.4em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_text_color=\u00bb#ffdaa4″ header_4_font_size=\u00bb12px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb locked=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n Therapy, biologics drugs, risk, infections.<\/p>\n [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.20.2″ text_font=\u00bb||||||||\u00bb text_font_size=\u00bb15px\u00bb text_line_height=\u00bb2em\u00bb header_font=\u00bb||||||||\u00bb header_2_font=\u00bb||||||||\u00bb header_3_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_3_font_size=\u00bb24px\u00bb header_3_line_height=\u00bb1.4em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_text_color=\u00bb#ffdaa4″ header_4_font_size=\u00bb12px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb locked=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n Consideraciones generales<\/strong> Recientemente se incorporaron al mercado los mAb conjugados. Los mismos presentan en su composici\u00f3n la uni\u00f3n de una mol\u00e9cula citost\u00e1tica peque\u00f1a y sint\u00e9tica con un agente monoclonal. Ejemplo de ello es el \u00abtrastuzumAb-bemtansina\u00bb, que presenta una mol\u00e9cula de trastuzumAbunida unida en forma covalente al DM1 (inhibidor de la tubulina). Mecanismos de acci\u00f3n Inhibidores de la interacci\u00f3n entre presentadores de ant\u00edgenos y linfocitos CD4<\/strong><\/p>\n La interacci\u00f3n molecular doble y simult\u00e1nea entre las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos (CPA) y los linfocitos T es imprescindible para la activaci\u00f3n \u00f3ptima de la respuesta inmunitaria y requiere de la participaci\u00f3n de dos grupos de receptores de membrana: CD80\/86 de las CPA y el CD28 de los linfocitos T CD4. Inhibidores directos de c\u00e9lulas T y agentes que afectan la migraci\u00f3n y quimiotaxis de c\u00e9lulas<\/strong> T<\/strong><\/p>\n Inhibidores del receptor de la interleukina-2 (IL-2): basiliximAb, daclizumAb.<\/p>\n Compuestos biol\u00f3gicos: Agentes anti-CD52: alemtuzumab Agentes anti-integrinas: natalizumab, vedolizumab, efalizumab Inhibidores de interleuquinas y de c\u00e9lulas T helper-2<\/strong><\/p>\n Las drogas que bloquean las interleuquinas han expandido las opciones terap\u00e9uticas de pacientes con patolog\u00edas raras que tienen escasas opciones de tratamiento, as\u00ed como de aquellos con enfermedades comunes con presentaciones severas que son refractarios a los tratamientos tradicionales. Interleuquina 6 (IL-6) Interleuquina 1 (IL-1) Interleukina-17 (IL-17) Interleukina-23 (IL-23) Inhibidores de la actividad de c\u00e9lulas T-helper tipo 2<\/strong><\/p>\n Inhibidores de los receptores checkpoint<\/em><\/strong><\/p>\n <\/strong><\/p>\n <\/strong><\/p>\n Biolog\u00eda de los checkpoint:<\/em> Inhibidores de las tirosina-quinasas (TKI)<\/strong><\/p>\n Compuestos biol\u00f3gicos: Inhibidores de las vias del complemento y de la se\u00f1al de transduccion de Janus quinasa<\/strong><\/p>\n Compuestos biol\u00f3gicos: [\/et_pb_text][et_pb_text _builder_version=\u00bb4.16.0″ text_font=\u00bb||||||||\u00bb text_font_size=\u00bb15px\u00bb text_line_height=\u00bb2em\u00bb header_font=\u00bb||||||||\u00bb header_2_font=\u00bb||||||||\u00bb header_3_font=\u00bbEB Garamond||||||||\u00bb header_3_font_size=\u00bb24px\u00bb header_3_line_height=\u00bb1.4em\u00bb header_4_font=\u00bb|700||on|||||\u00bb header_4_text_color=\u00bb#ffdaa4″ header_4_font_size=\u00bb12px\u00bb header_4_letter_spacing=\u00bb2px\u00bb header_4_line_height=\u00bb2em\u00bb text_line_height_tablet=\u00bb\u00bb text_line_height_phone=\u00bb1.6em\u00bb text_line_height_last_edited=\u00bbon|phone\u00bb locked=\u00bboff\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb]<\/p>\n Los autores declaran no tener conflicto de intereses.<\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][et_pb_row _builder_version=\u00bb4.16.0″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb][et_pb_column type=\u00bb4_4″ _builder_version=\u00bb4.16.0″ _module_preset=\u00bbdefault\u00bb global_colors_info=\u00bb{}\u00bb][et_pb_blurb title=\u00bbFigura 1 – Clasificaci\u00f3n de los anticuerpos monoclonales (mAb)\u00bb use_icon=\u00bbon\u00bb font_icon=\u00bbZ||divi||400″ icon_color=\u00bb#3cbebe\u00bb icon_placement=\u00bbleft\u00bb content_max_width=\u00bb1100px\u00bb image_icon_width_last_edited=\u00bboff|desktop\u00bb _builder_version=\u00bb4.20.2″ header_font=\u00bb|600|||||||\u00bb 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Terapias dirigidas: anticuerpos monoclonales, inhibidores de la proteina cinasa y varias mol\u00e9culas peque\u00f1as. En: Brunton L, Hilal Dandan R, Knollmann BC. Goodman & Gilman: Las bases farmacol\u00f3gicas de la terap\u00e9utica. 13a ed. M\u00e9xico: McGraw-Hill Interamericana; 2018. p. 1204-1236. En la presente actualizaci\u00f3n se analizar\u00e1n los diversos agentes biol\u00f3gicos disponibles: inhibidores de la interacci\u00f3n entre presentadores de ant\u00edgenos y linfocitos CD4, inhibidores directos de c\u00e9lulas T y agentes que afectan la migraci\u00f3n y quimiotaxis de c\u00e9lulas T …<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_et_pb_use_builder":"on","_et_pb_old_content":"","_et_gb_content_width":"","footnotes":""},"categories":[16,20],"tags":[25],"class_list":["post-1284","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-16","category-a30-articulos-de-revision","tag-anuario-30-2023"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1284","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1284"}],"version-history":[{"count":7,"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1284\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":1401,"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1284\/revisions\/1401"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1284"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1284"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/villavicencio.org.ar\/anuario\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1284"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
Fecha de publicaci\u00f3n: 13\/03\/2023<\/p>\nResumen<\/h3>\n
Palabras clave<\/h3>\n
Biologic drug therapy and risks of infections<\/h2>\n
Abstract<\/h3>\n
Keywords<\/h3>\n
La aparici\u00f3n de medicamentos biotecnol\u00f3gicos ha significado un cambio en la historia de la medicina que podr\u00eda compararse con la aparici\u00f3n de la penicilina en la d\u00e9cada de 1940.
El desarrollo de la ingenier\u00eda gen\u00e9tica en los a\u00f1os 70 permiti\u00f3 manipular de un modo satisfactorio el ADN. Hasta ese momento solo se dispon\u00eda de dos tipos de f\u00e1rmacos: sint\u00e9ticos y biol\u00f3gicos. Los primeros hacen referencia a aquellos producidos en un laboratorio mediante diferentes procesos qu\u00edmicos. Los biol\u00f3gicos, por su parte, inician su historia en los comienzos del siglo XX con la extracci\u00f3n de sustancias de organismos vivos (seres humanos y animales) para su administraci\u00f3n en el tratamiento de distintas enfermedades. Es el caso de la insulina para el tratamiento de la diabetes, purificada ya desde los a\u00f1os 1920 a partir del p\u00e1ncreas del perro, del cerdo o del ganado vacuno; del factor VIII de la coagulaci\u00f3n, aislado del plasma humano para su empleo en pacientes con hemofilia.
No fue posible desarrollar medicamentos biotecnol\u00f3gicos hasta 1975, cuando Milstein y col. dise\u00f1aron el proceso para la producci\u00f3n de anticuerpos monoclonales (mAb por sus siglas en ingl\u00e9s: monoclonal antibody<\/em>); hecho que les vali\u00f3 al autor el premio Nobel en Fisiolog\u00eda y Medicina en el a\u00f1o 1984. Actualmente, para la producci\u00f3n de medicamentos biotecnol\u00f3gicos se utilizan dos t\u00e9cnicas secuenciadas. En una primer etapa se utiliza la t\u00e9cnica del ADN recombinante, con la que resulta posible aislar y manipular un fragmento de ADN de un organismo para introducirlo en otro. Seguidamente, la t\u00e9cnica del hibridoma, que gracias a la clonaci\u00f3n permite producir anticuerpos de acci\u00f3n muy espec\u00edfica que reciben el nombre de \u2018anticuerpos monoclonales\u00bb. En este caso, para la producci\u00f3n de un \u00abmAb\u00bb se expone a un animal a un ant\u00edgeno, el mismo genera anticuerpos espec\u00edficos y se extraen las c\u00e9lulas B del bazo de dicho animal. Estas se fusionan con c\u00e9lulas tumorales de mieloma que pueden crecer indefinidamente en un cultivo celular. Estas c\u00e9lulas fusionadas h\u00edbridas, llamadas hibridomas, pueden multiplicarse r\u00e1pida e indefinidamente y pueden producir gran cantidad de anticuerpos. Con esta fusi\u00f3n de dos c\u00e9lulas, una programada para producir un anticuerpo espec\u00edfico pero que no se multiplica indefinidamente (c\u00e9lula B) y otra inmortal con gran capacidad de crecimiento pero que no produce inmunoglobulina (c\u00e9lula del mieloma), se combina la informaci\u00f3n gen\u00e9tica necesaria para la s\u00edntesis del anticuerpo deseado y una capacidad de s\u00edntesis proteica, lo que permite su multiplicaci\u00f3n indefinida tanto in vitro como in vivo.
En los mAb, la presencia de material gen\u00e9tico de un animal, generalmente rat\u00f3n, produce fuertes respuestas de rechazo, especialmente durante tratamientos prolongados. El sistema inmune los identifica como cuerpos extra\u00f1os y reacciona para destruirlos, por lo que su eficacia terap\u00e9utica se ve claramente disminuida en el tiempo. Para modificar este problema, en los \u00faltimos a\u00f1os se ha propuesto \u00abhumanizar los anticuerpos\u00bb. Es decir, obtener anticuerpos que tengan la m\u00e1xima proporci\u00f3n de origen humano, de modo tal de mantener la especificidad de uni\u00f3n de los mismos, con una reducci\u00f3n de su inmunogenicidad. Cuanto mayor sea la proporci\u00f3n de prote\u00edna humana, menor ser\u00e1 el potencial inmunog\u00e9nico.
En base a su composici\u00f3n y su antigenicidad en el organismo, los mAb se clasifican en: Murinos: 100% prote\u00edna animal (sufijo: -omAb), Quimericos: 33% prote\u00edna animal (sufijo: -ximAb), Humanizados: 10% prote\u00edna animal (sufijo: -zumAb), Completamente humano: 100% prote\u00edna humano (sufijo \u2013umAb) (Figura 1).<\/p>\n
Los mAb son grandes prote\u00ednas complejas generadas por organismos vivos, hecho que determina una gran variabilidad en su composici\u00f3n. Se consideran como \u00abcomplejas\u00bb ya que, adem\u00e1s de su tama\u00f1o, es pr\u00e1cticamente imposible obtener dos mol\u00e9culas iguales, o bien, obtenerlas de manera sint\u00e9tica. Con fines ilustrativos y comparativos, se observa que la mol\u00e9cula de trastuzumab pesa aproximadamente 185 quilo-daltons, mientras que la insulina pesa 6000 daltons y los macr\u00f3lidos en torno a 700 daltons.
Los mAb presentan dos fragmentos estructurales fundamentales para su actividad: una regi\u00f3n variable (Fab) y una regi\u00f3n constante (FC). La primera es responsable de la uni\u00f3n al ant\u00edgeno, y la segunda es responsable de la activaci\u00f3n y modulaci\u00f3n del sistema inmunitario (Figura 2).
La complejidad de la estructura de un mAb es tal que resulta muy dif\u00edcil de identificar o caracterizar en su totalidad, por lo cual cuando se pretende desarrollar un \u00abgen\u00e9rico\u00bb, resulta t\u00e9cnicamente imposible. Se debe por lo tanto, acu\u00f1ar un nuevo t\u00e9rmino para hacer referencia a las \u00abcopias\u00bb de estos compuestos, y se consideran medicamentos biosimilares. Los mismos son compuestos biotecnol\u00f3gicos que han demostrado su equivalencia respecto a un medicamento biol\u00f3gico de referencia en cuanto a su calidad, eficacia y seguridad. Una de las principales diferencias entre los biosimilares y los biol\u00f3gicos de referencia es el objetivo del programa de ensayos cl\u00ednicos que se realiza durante su desarrollo, ya que mientras el de los biol\u00f3gicos es demostrar la eficacia cl\u00ednica del producto, en el de los biosimilares es determinar que la farmacocin\u00e9tica, farmacodinamia, seguridad e inmunogenicidad son comparables a las del biol\u00f3gico de referencia, es decir, demostrar el concepto cient\u00edfico de comparabilidad para constatar que las peque\u00f1as diferencias que puedan encontrarse entre ellos no tengan un impacto relevante en el resultado terap\u00e9utico final.
El hallazgo, a mediados de la d\u00e9cada de 1990, de mol\u00e9culas coinhibitorias que pueden amortiguar la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T revel\u00f3 un mecanismo potencial para que los f\u00e1rmacos inhiban los puntos de control inmunol\u00f3gico y alteren la actividad inmune contra el c\u00e1ncer.1<\/sup><\/p>\n
<\/strong>Los mAb presentan fundamentalmente dos mecanismos de acci\u00f3n: potenciar al sistema inmunitario o actuar contra las c\u00e9lulas cancerosas.
1- Potenciar al sistema inmunitario
Inhibidores del punto de control (checkpoint): los mismos liberan \u00ablos frenos\u00bb del sistema inmunitario y las c\u00e9lulas T pueden eliminar las c\u00e9lulas cancerosas. El sistema inmunitario posee puntos de control a partir del cual puede identificar si debe \u00abatacar\u00bb o no a una determinada c\u00e9lula. Las c\u00e9lulas tumorales expresan prote\u00ednas de membrana que se unen a las prote\u00ednas de uni\u00f3n de las c\u00e9lulas T impidiendo que estas las reconozcan y las ataquen. As\u00ed, por ejemplo, la uni\u00f3n de PD-L1 (en las c\u00e9lulas tumorales) con el PD-1 (de las c\u00e9lulas T) impide que los linfocitos T destruyan a las c\u00e9lulas tumorales. El bloqueo de la uni\u00f3n PDL1-PD-1 mediante inhibidores del punto de control (anti PD-L1 o anti PD-1) permite que las celular T destruyan a las c\u00e9lulas tumorales. Otro ejemplo es el bloqueo del CTLA-4 por agentes monoclonales para remover el freno ejercido por las c\u00e9lulas tumorales. Estos agentes son utilizados principalmente en tumores de \u00f3rganos s\u00f3lidos.
Citotoxicidad mediada por el complemento o citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: la regi\u00f3n variable del mAb es dise\u00f1ada para identificar y unirse a un ant\u00edgeno espec\u00edfico, mientras que la Fc permite la uni\u00f3n a diversas c\u00e9lulas del sistema inmune. Esta uni\u00f3n permite activar y facilitar la producci\u00f3n de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) o citotoxicidad por la activaci\u00f3n del sistema de complemente. Este mecanismo de acci\u00f3n es el que caracteriza a los f\u00e1rmacos utilizados en patolog\u00edas inflamatorias o patolog\u00edas hematol\u00f3gicas, como ser los anti CD20 o anti CD25, entre otros.
2- Actuar contra las c\u00e9lulas cancerosas
La principal caracter\u00edstica de las c\u00e9lulas cancerosas es la capacidad de multiplicarse r\u00e1pidamente y sin control, por los cual los primeros antineopl\u00e1sicos utilizados centraron su mecanismo de acci\u00f3n en la inhibici\u00f3n del ciclo de replicaci\u00f3n celular. Si bien estos f\u00e1rmacos resultan muy efectivos, son poco selectivos y derivan en numerosos efectos adversos, principalmente en aquellos tejidos cuyas c\u00e9lulas se replican r\u00e1pidamente (alopecia, falla renal, tracto digestivo, etc). Los mAb han podido suplir dicha complicaci\u00f3n actuando espec\u00edficamente sobre receptores de membrana que intervienen en el crecimiento, la divisi\u00f3n y diseminaci\u00f3n de las c\u00e9lulas cancerosas. El receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (HER-2), el factor de crecimientos del endotelio vascular (VEGF) y el receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico (EGRF), fueron los primeros que se describieron. Todos ellos son receptores de membrana presentes en c\u00e9lulas cancerosas y su uni\u00f3n a agentes monoclonales espec\u00edficos inhibe el crecimiento celular.
Los receptores transmembrana mencionados presentan una fracci\u00f3n de su estructura en la parte externa de la c\u00e9lula y una en el interior de la misma, esta \u00faltima, desencadena diferentes procesos intracelulares asociados a la replicaci\u00f3n celular. La parte externa interact\u00faa con los mAb antes mencionados y descriptos. Por otro lado, la parte interna de dichos receptores son diana de las nuevas mol\u00e9culas denominadas \u00abmicromol\u00e9culas de terapia dirigida\u00bb. Las mismas poseen la capacidad de ingresar a la c\u00e9lula cancerosa e impedir la replicaci\u00f3n mediante la inhibici\u00f3n de las se\u00f1ales intracelulares. Ejemplo son los inhibidores de la tirosina quiinasa, modificadores del gen BRAF, mutaciones del gen EGFR o bien modificadores de la prote\u00edna CDK4\/6.
El advenimiento en las \u00faltimas d\u00e9cadas de las terap\u00e9uticas descriptas, denominadas biol\u00f3gicas u orientadas, ha revolucionado el manejo de enfermedades malignas y desordenes inmunomediados tales como la esclerosis m\u00faltiple y el ublituximab, un anticuerpo anti-CD20 dirigido a causar la depleci\u00f3n de los linfocitos B, un grupo de c\u00e9lulas inmunitarias que contribuye a su etiopatog\u00e9nesis, las enfermedades inflamatorias intestinales y la psoriasis, as\u00ed como diversas variedades de enfermedades malignas.2<\/sup> Este nuevo vadem\u00e9cum no est\u00e1 exento de riesgos para el paciente, en particular un aumento de la susceptibilidad a las infecciones.3<\/sup>\u00a0Los efectos te\u00f3ricos de un determinado anticuerpo monoclonal y su perfil de seguridad pueden ser anticipados considerado el sitio espec\u00edfico de acci\u00f3n sobre el sistema inmune.
Se analizar\u00e1n, a continuaci\u00f3n, diversos agentes biol\u00f3gicos disponibles, su mecanismo de acci\u00f3n a partir del estudio de la acci\u00f3n inmune de sus receptores espec\u00edficos, y el riesgo asociado con su empleo.<\/p>\n
Tanto el abatacept como el belatacept son prote\u00ednas de fusi\u00f3n que inhiben la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T bloqueando selectivamente la uni\u00f3n espec\u00edfica de los receptores CD80\/CD86 de las CPA al CD28 de los linfocitos T. La estructura molecular de ambos compuestos es similar, sin embargo, el belatacept posee 2 sustituciones de amino\u00e1cidos espec\u00edficas que le permiten unirse con mayor afinidad a CD80 y CD86, aumentando as\u00ed su potencia.
Indicaciones Terap\u00e9uticas:
Abatacept fue aprobado por la ANMAT para el tratamiento de la artritis reumatoide. El belatacept, por su parte, fue aprobado en el a\u00f1o 2010 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la prevenci\u00f3n del rechazo de injertos renales en adultos en combinaci\u00f3n con corticoides. La diferencia entre ambas indicaciones radica en las 2 sustituciones de amino\u00e1cidos del belatacept, dise\u00f1adas espec\u00edficamente para poder ser utilizado como inmunomodulador en trasplantes.
Efectos adversos:
Las infecciones m\u00e1s frecuentes y severas asociadas al uso de abatacept son bacterianas: neumon\u00eda, pielonefritis, sepsis, infecciones de piel y tejidos blandos. La activaci\u00f3n de Mycobacterium tuberculosis se inform\u00f3 en solo dos estudios. Sin embargo, en estudios en ratones no alter\u00f3 la capacidad para organizar una respuesta inflamatoria capaz de controlar la diseminaci\u00f3n tuberculosa. No obstante, todav\u00eda no se dispone de datos cl\u00ednicos suficientes que confirmen estos mismos hallazgos en humanos.
Las infecciones oportunistas se informaron en solo tres estudios. Se describen aspergilosis, blastomicosis, candidiasis sist\u00e9mica, histoplasmosis diseminada y micobacterias at\u00edpicas. La tasa de incidencia de herpes zoster y virus del herpes simple (VHS) es de 5,49 por 100 pacientes-a\u00f1o.4,5<\/sup>
Por su parte, las infecciones graves asociadas al uso de belatacept se presentan en el 25% de los pacientes en tratamiento, aunque los estudios muestran que la incidencia de infecciones graves es menor en los pacientes que utilizan belatacept versus los que utilizan inhibidores de la calcineurina. Con mayor frecuencia se presentan pielonefritis y neumon\u00eda. Las infecciones virales se describieron en 14 a 71% de los pacientes con belatacept, siendo los m\u00e1s frecuentes las producidas por citomegalovirus y virus BK34. Se ha comprobado que el trastorno linfoproliferativo postrasplante relacionado con virus Epstein-Barr (EBV) es mayor en pacientes tratados con belatacept que en aquellos tratados con ciclosporina, como consecuencia, se contraindica su uso en pacientes con EBV positivo. Respecto a infecciones f\u00fangicas graves, los estudios demuestran una menor incidencia en los pacientes tratados con belatacept en comparaci\u00f3n con los que utilizan ciclosporina. La presencia de tuberculosis no parece estar asociada al uso del agente biol\u00f3gico, y no se ha reportado la presencia de infecciones por Pneumocystis jirovecii en pacientes con profilaxis.6,7<\/sup><\/p>\n
El basiliximab (Simulect, Novartis) es un anticuerpo monoclonal (mAb) inmunoglobulina G (IgG1) quim\u00e9rica rat\u00f3n-humana que interacciona con la cadena 55-kDa de la IL-2R heterotrim\u00e9rica.
El daclizumab (Zenapax, Roche) es una IgG1 humanizada que interacciona con un ep\u00edtome compartido por el basilizimAb en el dominio extracelular de la mol\u00e9cula CD25.
Mecanismo de acci\u00f3n:
El bloqueo CD25 ejercido por las drogas citadas previene la transici\u00f3n de la IL-2R a su estado de alta afinidad, y subsecuentemente, interrumpe la expansi\u00f3n clonal de las c\u00e9lulas T activadas y la liberaci\u00f3n de citoquinas. En adici\u00f3n a su correspondiente estructura (quim\u00e9rica vs. humanizada) y los reg\u00edmenes de dosis, ambos agentes difieren en su vida media, que es estimada en aproximadamente siete d\u00edas para el basiliximab y hasta tres semanas para el daclizumab.8<\/sup>
Estas drogas no ejercen un efecto depletor de linfocitos, en contraste con otros agentes tambi\u00e9n utilizados para la terap\u00e9utica de inducci\u00f3n en trasplante de \u00f3rganos, tales como la globulina policlonal antitimoc\u00edtica.
Indicaciones terap\u00e9uticas:
El basiliximab fue aprobado para prevenir el rechazo agudo del injerto en adultos y ni\u00f1os sometidos a trasplante renal. El daclizumab, por su parte, si bien en su momento fue aprobado con los mismos fines, debido a sus severos efectos adversos, incluyendo meningoencefalitis, hepatitis, y s\u00edntomas sist\u00e9micos de la infusi\u00f3n, ha sido retirado del comercio en el a\u00f1o 2018.
Efectos adversos:
El receptor CD25 es expresado en forma selectiva en las c\u00e9lulas T CD4+ y CD8+ generando la activaci\u00f3n del receptor T, del mismo modo que sobre las c\u00e9lulas regulatorias T (Treg). Es posible que estas acciones espec\u00edficas, que preservan la funcionalidad de otros mecanismos efectores, justifique el menor impacto sobre la susceptibilidad a las infecciones post trasplante asociado con los mAbs anti CD25 utilizados para terapia de inducci\u00f3n, en particular en comparaci\u00f3n con la inmunoglobulina antitimoc\u00edtica.
La inducci\u00f3n con drogas Anti-CD25 no se asocia con un aparente incremento en la susceptibilidad a pat\u00f3genos oportunistas espec\u00edficos en la poblaci\u00f3n de trasplantados renales, incluyendo neumon\u00eda por P. jirovecci y adenovirus. Debido a la ausencia de efectos depletores de linfocitos, no hay evidencia para asumir que estos agentes puedan afectar la cin\u00e9tica post trasplante de los linfocitos CD4 y CD8 espec\u00edficos para citomegalovirus (CMV). La experiencia cl\u00ednica derivada de grandes registros multic\u00e9ntricos parece soportar la seguridad de estas drogas en relaci\u00f3n a las infecciones por CMV. Por otra parte, tampoco se ha constatado un aumento de la susceptibilidad al desarrollo de infecci\u00f3n tuberculosa latente, infecci\u00f3n por virus zoster, y para el caso particular del basilizimab, del desarrollo de leucoencefalopat\u00eda multifocal progresiva.<\/p>\n
Compuesto biol\u00f3gico:
El alemtuzumab es un mAb IgG1 humanizado dirigido contra el CD52, una glicoprote\u00edna 28 kDa glucosilfosfatidilinositol fijada a la superficie celular altamente expresada en timocitos, monocitos, c\u00e9lulas B y T perif\u00e9ricas maduras, y c\u00e9lulas natural killer, pero no en c\u00e9lulas plasm\u00e1ticas ni en c\u00e9lulas madres hematopoy\u00e9ticas CDE32+. El CD52 tambi\u00e9n se presenta en alta densidad en c\u00e9lulas linfoides y en menor medida en blastos mieloides.
Indicaciones terap\u00e9uticas:
El alemtuzumab est\u00e1 indicado para pacientes con leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica de c\u00e9lulas B (B-CLL) que han sido tratados con agentes alquilantes y fludarabina. Tambi\u00e9n se ha utilizado para otros des\u00f3rdenes linfoproliferativos CD52 positivos, como leucemia prolinfoc\u00edtica de c\u00e9lulas T, linfomas T cut\u00e1neos; como terap\u00e9utica de inducci\u00f3n en pacientes bajo transplante de organo s\u00f3lido (TOS) como parte de los reg\u00edmenes de inducci\u00f3n para prevenir la enfermedad injerto versus hu\u00e9sped luego de trasplante alog\u00e9nico.
En el 2013 el alemtuzumab fue aprobado para pacientes adultos con esclerosis m\u00faltiple activa reca\u00edda-remitente, y un a\u00f1o despu\u00e9s para las formas con reca\u00eddas. Las dosis y los esquemas de administraci\u00f3n var\u00edan seg\u00fan la patolog\u00eda.
Efectos adversos:
El riesgo de infecci\u00f3n asociado con el alemtuzumab var\u00eda de acuerdo a la indicaci\u00f3n y al r\u00e9gimen de dosis. Debido a las grandes dosis acumulativas requeridas y a la contribuci\u00f3n de factores adicionales, los pacientes con B-CLL y otros des\u00f3rdenes linfoproliferativos se encuentran en alto riesgo. Se aumenta significativamente el riesgo de infecciones comunes, por CMV y por P.jirovecci (PCP). Otras infecciones serias aunque raras, en particular en pacientes que reciben otras drogas antineopl\u00e1sicas asociadas, son: leucoencefalopat\u00eda multifocal progresiva, aspergilosis invasiva, diarrea cr\u00f3nica relacionada con norovirus y reactivaci\u00f3n severa de hepatitis C.
Las infecciones asociadas con el tratamiento de la esclerosis m\u00faltiple son moderadas en su severidad, incluyendo infecciones urinarias, del tracto respiratorio superior, herpes mucocut\u00e1neo y herpes zoster no complicado. La infecci\u00f3n por HSV es m\u00e1s com\u00fan durante el primer mes ulterior a cada curso de tratamiento. Rara vez se han descripto infecciones graves con esta indicaci\u00f3n, incluyendo nocardosis, enfermedad por CMV, listeriosis del sistema nervioso central y aspergilosis pulmonar invasiva.
Dada la alta incidencia de infecciones oportunistas en pacientes tratados con alemtuzumab es que se recomiendan una serie de medidas de profilaxis durante su uso.<\/p>\n
Compuestos biol\u00f3gicos:
El natalizumab es un mAb IgG4 humanizado dirigido contra la subunidad alfa 4 integrina, constituyendo el primer agente anti-integrina aprobado para el uso cl\u00ednico.
El vedolizumab es un mAb IgG1 humanizado dirigido contra la integrina alfa 4 beta 7, una glicoprote\u00edna de superficie celular expresada sobre las c\u00e9lulas T y B circulantes.
El efalizumab es un mAb IgG1 humanizado dirigido a una subunidad (CD11a) de la integrina del ant\u00edgeno asociado a la funci\u00f3n de los linfocitos (LFA-1).
Indicaciones terap\u00e9uticas:
El natalizumab se ha aprobado para el tratamiento de la esclerosis m\u00faltiple con remisi\u00f3n-reca\u00edda altamente activa que no responde a un adecuado curso de tratamiento con otro agente modificador de la enfermedad. La droga tambi\u00e9n fue aprobada para el tratamiento de las formas moderadas a severas de la enfermedad de Crohn.
El vedolizumab se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con formas moderada o severa activas de enfermedad de Crohn y de colitis ulcerosa, que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento est\u00e1ndar o con agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF-a).
El efalizumab, por su parte, se ha aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placa severa en pacientes adultos que no responden o no toleran otras opciones, tales como el metotrexate o la ciclosporina.
Efectos adversos:
El deterioro de la inmuno-vigilancia inducido por el natalizumab en el sistema nervioso central resulta en la reactivaci\u00f3n del poliomavirus John Cunningham (JCV), virus que infecta a los oligodendrocitos, con la subsecuente desmielinizaci\u00f3n de la sustancia blanca y el desarrollo de la leucoencefalopat\u00eda multifocal progresiva (PML).9<\/sup>
Se estima que la incidencia de esta enfermedad en pacientes tratados es de 4,22 casos por 1.000 pacientes. Se han identificado tres factores de riesgo: duraci\u00f3n del tratamiento, con un aumento luego de los dos a\u00f1os, exposici\u00f3n al JCV, evidenciado por un estado positivo para anticuerpos IgG, y la historia previa o aun remota de tratamiento con drogas inmunosupresoras. Debido a que el pron\u00f3stico de la enfermedad depende de la precocidad del diagn\u00f3stico, se recomienda la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica continua, el monitoreo de anticuerpos anti JCV y la realizaci\u00f3n de resonancia magn\u00e9tica de cerebro. El tratamiento de la enfermedad incluye la discontinuaci\u00f3n del tratamiento y el r\u00e1pido clearance de la droga a trav\u00e9s de plasmaf\u00e9resis.
Dado el efecto selectivo del vedolizumab sobre el aparato digestivo, es escaso el riesgo de infecci\u00f3n asociado con su uso. Excepcionalmente se ha reportado la aparici\u00f3n de sepsis, infecci\u00f3n asociada con Clostridiodes difficile, listeriosis del SNC y reactivaci\u00f3n de tuberculosis.
El efalizumab no se asocia con un incremento de las infecciones. Sin embargo, debido a la aparici\u00f3n de casos aislados de leucoencefalopat\u00eda multifocal progresiva, desde el a\u00f1o 2009 se ha discontinuado su uso.<\/p>\n
Compuestos biol\u00f3gicos:
Estas drogas act\u00faan sobre blancos que se expresan y act\u00faan en forma amplia, ya sea sobre las interleuquinas propiamente dichas, sus receptores o mol\u00e9culas regulatorias asociadas. Se han aprobado terap\u00e9uticas biol\u00f3gicas que bloquean:
1.- La se\u00f1al de la interleuquina 6 (IL-6): tocilizumab, sarilumab y siltuximab.
2.- La se\u00f1al de la interleuquina 1 (IL-1): anakinra, canakinumab y rilonacept.
3.- Se\u00f1ales relacionadas con las c\u00e9lulas T helper tipo 2 (Th2): dupilumab (IL-4\/IL-13): mebolizumab (IL-5), reslizumab (IL-5), benralizumab (IL-5), y amalizumab (IgE).<\/p>\n
Compuestos biol\u00f3gicos:
Tocilizumab. Esta droga es un anticuerpo inmunoglobulina G1 (IgG1) recombinante humanizado dirigido espec\u00edficamente contra el receptor de la IL-6 (IL-6R).
Sarilumab. El sarilumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une al IL-6R tanto en su forma unida a la membrana como en la forma soluble para bloquear la se\u00f1al de IL-6.
Siltuximab. El siltuximab es un anticuerpo monoclonal quim\u00e9rico rata-humano IgG1, que se une a la IL-6 previniendo su interacci\u00f3n con el receptor IL-6R tanto en la superficie celular como en su forma libre.
Indicaciones terap\u00e9uticas:
El tocilizumab ha sido aprobado para el tratamiento de adultos con moderada a severa artritis reumatoidea que no responden adecuadamente a una o m\u00e1s drogas antireum\u00e1ticas tradicionales. Actualmente constituyen indicaciones adicionales la arteritis de c\u00e9lulas gigantes, la arteritis juvenil sist\u00e9mica en individuos de dos a\u00f1os o m\u00e1s, y el s\u00edndrome de liberaci\u00f3n de citoquinas severo o de dificultoso tratamiento en pacientes de dos a\u00f1os de edad o m\u00e1s que han recibido terapia con CAR (chimeric antigen receptor) para enfermedad por c\u00e9lulas T.
El sarilumab ha sido aprobado para su uso en pacientes con formas moderadas a severas de artritis reumatoidea sin respuesta adecuada a otros antireum\u00e1ticos.
El siltuximab ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multic\u00e9ntrica en pacientes HIV negativos y herpesvirus humano 8 (HHV-8) negativos.
Efectos adversos:
El tocilizumab aumenta el riesgo de infecciones en un modo dosis dependiente, en particular para infecciones bacterianas tales como neumon\u00eda y celulitis, as\u00ed como otras enfermedades del tracto respiratorio superior. Las enfermedades oportunistas incluyen tuberculosis, candidiasis local y sist\u00e9mica, otras infecciones mic\u00f3ticas, neumon\u00eda por P. jirovecci y por criptococo. Tambi\u00e9n se ha descrito un aumento de las infecciones por herpes zoster. La mayor\u00eda de estas infecciones se produce con dosis de m\u00e1s de 8 mg\/kg. Se ha descrito un aumento de las perforaciones gastrointestinales con su uso, y tambi\u00e9n casos aislados de reactivaci\u00f3n de infecciones por hepatitis B.
Los factores de riesgo para infecciones graves en pacientes con artritis reumatoidea tratados con tocilizumab incluyen edad avanzada, duraci\u00f3n prolongada de la enfermedad, condiciones pulmonares previas, y tratamiento concomitante con metotrexato, corticoides y otros agentes antireum\u00e1ticos.
Se ha comprobado un aumento significativo de las infecciones en pacientes tratados con sarilumab, en una forma dosis dependiente cuando se utiliza en combinaci\u00f3n con otros antireum\u00e1ticos, en particular metotrexato, siendo las m\u00e1s comunes las infecciones bacterianas tales como neumon\u00eda y celulitis. La mayor\u00eda de los estudios recomiendan excluir la potencial infecci\u00f3n por tuberculosis antes del inicio del tratamiento.
El siltuximab parece tener un perfil de riesgo para infecciones similar al del tocilizumab y el sarilumab. Se ha descrito un riesgo de infecciones respiratorias virales y neumon\u00edas t\u00edpicas.<\/p>\n
Compuestos biol\u00f3gicos:
Anakinra. La anakinra es un compuesto recombinante no glicosilado hom\u00f3logo al IL-1Ra, el antagonista de la IL-1R1, bloqueando la se\u00f1al de la IL-1.
Canakinumab. La canakinumab es un anticuerpo totalmente humano (mAb) que bloquea selectivamente a la IL-1b y no interact\u00faa con otros miembros de la familia IL-1.
Rinolacept. El rinolacept es una prote\u00edna dim\u00e9rica de fusi\u00f3n que act\u00faa como un receptor de bloqueo para la IL-1a y IL-1b, previniendo la se\u00f1al a trav\u00e9s del IL-1R1 end\u00f3geno.
Indicaciones terap\u00e9uticas:
La anakinra ha sido aprobada para el uso en pacientes con artritis reumatoidea moderada o severa, mayores de 18 a\u00f1os de edad que han fallado a otros antireum\u00e1ticos. Indicaciones no aprobadas incluyen otras enfermedades reum\u00e1ticas, fiebre mediterr\u00e1nea familiar, s\u00edndromes autoinflamatorios asociados a la criopirina (CAPS) enfermedad de Still del adulto, gota y pericarditis recurrente.
La canakinumab ha sido aprobada para su uso en pacientes con CAPS de cuatro a\u00f1os o m\u00e1s,artritis idiop\u00e1tica juvenil (JIA), y en adultos y ni\u00f1os con fiebre mediterr\u00e1nea familiar, s\u00edndrome de hiper IgD\/deficiencia de mevalonato kinasa, y s\u00edndrome peri\u00f3dico asociado con el s\u00edndrome peri\u00f3dico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS, TNF).
El rinolacept est\u00e1 aprobado para su uso en pacientes con CAPS mayores de 12 a\u00f1os de edad.
Efectos adversos:
La anakinra aumenta el riesgo de infecciones severas en comparaci\u00f3n con controles placebo en pacientes con artritis reumatoidea. Las infecciones m\u00e1s comunes son neumon\u00eda y celulitis, en particular por g\u00e9rmenes comunes como Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Tambi\u00e9n se han descrito infecciones abdominales, pielonefrtis, infecciones micobacterianas, histoplasmosis y candidiasis esof\u00e1gica. La incidencia de infecciones aumenta con el uso continuo de la droga y si se asocian esteroides. Se recomienda la evaluaci\u00f3n para tuberculosis previamente a su uso.
El canakinumab aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones bacterianas graves: neumon\u00eda, infecciones de tejidos blandos, abscesos intraabdominales. En pacientes con ateroesclerosis se ha observado un aumento de la colitis pseudomembranosa e infecciones s\u00e9pticas fatales con su uso. El riesgo de tuberculosis parece ser bajo.
Los estudios aleatorizados no han detectado un aumento del riesgo de infecci\u00f3n en pacientes con CAPS, gota y esclerosis sist\u00e9mica, que reciben rinolacept. Sin embargo, en datos observacionales se han descrito infecciones graves.<\/p>\n
Compuestos biol\u00f3gicos:
En la actualidad existen 3 inhibidores de IL-17: secukinumab, brodalumab, e ixekinumab. Todos ellos son anticuerpos monoclonales humanizados.
Efectos adversos:
La administraci\u00f3n de secukinumab no parece estar asociada a infecciones graves. Ensayos cl\u00ednicos reportan solo entre 1,0 y 1,4% de casos.
Debido a que los pacientes con deficiencia hereditaria de IL-17 tienen un mayor riesgo de infecciones por C\u00e1ndida, los anticuerpos inhibidores de IL-17 conllevan el riesgo te\u00f3rico de infecci\u00f3n por levaduras. Sin embargo, no parecer\u00eda estar vinculado el riesgo de infecciones por C\u00e1ndida en pacientes en tratamiento con secukinumab. En un estudio multic\u00e9ntrico, se reportaron de 0,8 a 6,0% de casos, todos superficiales, en especial lesiones mucocut\u00e1neas.
No se han reportado casos de tuberculosis activa (TB) en una revisi\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos. Por otro lado, un estudio prospectivo multic\u00e9ntrico de pacientes tratados con secukinumab encontr\u00f3 que el 24% de los pacientes que presentaron infecciones con virus de hepatitis B o C no hab\u00edan recibido profilaxis antiviral. Sin embargo, ninguno de los que recibieron profilaxis, desarrollaron las infecciones. Un paciente con VHC mostr\u00f3 replicaci\u00f3n viral mejorada.
Al igual que en los estudios con secukinumab, el desarrollo de infecciones graves en tratamientos con brodalumab no parece ser importante. Se han reportado de 1,0 a 1,3 por 100 pacientes-a\u00f1o a las 52 semanas, pero en ning\u00fan caso dichas tasas son mayores que las de sus comparadores o el placebo.
Las infecciones mucocut\u00e1neas por C\u00e1ndida parecen ser m\u00e1s frecuentes con brodalumab (3,5% a 4%) en comparaci\u00f3n con placebo (ustekinumab o etanercept). Aunque las c\u00e9lulas IL-17 desarrollan un papel importante en defensa contra M. tuberculosis, Listeria monocytogenes, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae y PJP, dichas infecciones no se informaron en ensayos cl\u00ednicos de los inhibidores de IL-17.
El ixekizumab, por su parte, parece ser el menos seguro de los tres inhibidores de IL-17. Si bien la incidencia de infecciones graves se ha reportado en 1 a 1,3% de los pacientes con el medicamento versus 0% con placebo a las 96 semanas, la incidencia alcanz\u00f3 su punto m\u00e1ximo a las 24 a 36 semanas y se mantuvo estable con el tiempo. Infecciones por C\u00e1ndida superficial se produjeron en 2,6% versus 0,4% con placebo.<\/p>\n
Compuestos biol\u00f3gicos:
Existen dos grupos de f\u00e1rmacos considerados inhibidores de IL23. Aquellos que act\u00faan inhibiendo la subunidad IL12p40: ustekinumab y briankinimab y aquellos que act\u00faan directamente sobre la sub unidad p19: tildrakizumab, guselkunumab y risankinumab.
Mecanismo de acci\u00f3n:
Existen dos grupos de f\u00e1rmacos considerados inhibidores IL23: aquellos que act\u00faan inhibiendo la subunidad IL12p40: ustekinumab y briankinimab y aquellos que act\u00faan directamente sobre la sub unidad p19: tildrakizumab, guselkunumab y risankinumab. Los primeros, inhiben la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la uni\u00f3n de p40 a la prote\u00edna receptora IL-12R\u03b21, expresada en la superficie de las c\u00e9lulas inmunitarias. Sin embargo, no pueden unirse ni a la IL-12 ni a la IL-23 que ya est\u00e9n previamente unidas a los receptores IL-12R\u03b21 en la superficie celular.
Indicaciones terap\u00e9uticas:
Dado que previo al descubrimiento de la estructura completa del IL-23R, se describi\u00f3 el IL-12R, los primeros f\u00e1rmacos inhibidores de IL-23 autorizados para su uso fueron los inhibidores de la subunidad IL-12p40 ya que act\u00faan en la porci\u00f3n del receptor compartida por ambos. En 2009 la FDA aprob\u00f3 el ustekinumab para psoriasis moderada y grave y luego para artritis psori\u00e1sica. Por otro lado, el briakinumab fue aprobado en 2008 para psoriasis pero en 2011 el laboratorio productor debi\u00f3 retirarlo del mercado por el aumento en los reportes de efectos adversos cardiovasculares descritos durante la fase de f\u00e1rmaco-vigilancia.
Posteriormente con el descubriendo de la estructura molecular del IL-23R, especialmente la relevancia de la subunidad p19, se dise\u00f1aron anticuerpos contra esta mol\u00e9cula. El primero fue el tildrakizumAb, que es un anticuerpo monoclonal humanizado del tipo IgG1 de cadenas livianas k aprobado en mayo de 2017 por la FDA para el tratamiento de psoriasis moderada-grave. En julio de ese mismo a\u00f1o la FDA aprob\u00f3 el segundo monoclonal humanizado de inhibici\u00f3n espec\u00edfica de subunidad p19, el guselkumab para el uso en psoriasis moderada-grave. Por \u00faltimo, en 2019 fue aprobado el risankizumab tambi\u00e9n para su uso en psoriasis moderada-grave, no disponible en Argentina.
Efectos adversos:
Dada la especificidad de los monoclonales mencionados y su escaso potencial inmunog\u00e9nico, ya que son todos anticuerpos humanizados, las reacciones adversas no parecen ser importantes. Los estudios sobre seguridad de ustekinumab registran infecciones graves en el 0,4-17% de los pacientes, pero parece aumentar con el tiempo y estar relacionado con la dosis. Sin embargo, la base de datos europea de informes de reacciones adversas registra m\u00e1s de 2.000 casos de infecciones graves.
Los an\u00e1lisis sobre la seguridad de tildrakizumab establecen que el porcentaje de aparici\u00f3n de infecciones graves es menor a 1%. Por otro lado, si bien hay casos reportados de artritis bacteriana y epiglotis, las posibilidades de infecciones por Salmonella, Candida y Mycobacteria parecen ser menores en comparaci\u00f3n con ustekinumab.
Una revisi\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos de guselkumab comparado con ustekinumab o adalimumab, no demostraron mayores riesgos de infecciones graves. Tres ensayos cl\u00ednicos con un total de 1.123 pacientes informaron un total de 10 casos de infecciones graves. A diferencia de los inhibidores de IL-17 no se ha demostrado aumento de riesgo de infecciones por C\u00e1ndida.
Se ha informado una tasa de infecciones de 1,0 a 1,6 por 100 pacientes-a\u00f1o en pacientes que utilizan risankinumab. Las m\u00e1s comunes fueron celulitis, neumon\u00eda y sepsis. No se reportaron casos de reactivaci\u00f3n de TBC, candidiasis mucocut\u00e1nea ni infecciones oportunistas.<\/p>\n
<\/strong>Compuestos biol\u00f3gicos:
Dupilumab. El dupilumab es un anticuerpo mAb totalmente humano que se une al IL-4R, una subunidad receptora com\u00fan a los receptores de la IL-4 y la IL-13.
Mepolizumab. El mepolizumab es un anticuerpo mAb humanizado espec\u00edfico para la IL-5.
Benralizumab. El benralizumab es un anticuerpo mAb afucosilado humanizado dirigido contra la subunidad IL-5R.
Omalizumab. El omalizumaAb es un anticuerpo IgG1 humanizado dirigido contra la IgE libre.
Indicaciones terap\u00e9uticas:
El dupilumab est\u00e1 aprobado para el tratamiento de la dermatitis at\u00f3pica moderada a severa, que no se puede controlar con esteroides t\u00f3picos, en pacientes de 12 a\u00f1os de edad o mayores; del asma moderado o severo de fenotipo eosinof\u00edlico o dependiente de corticoides; y en adultos con rinosinusitis cr\u00f3nica no controlable con p\u00f3lipos nasales.
El mepolizumab est\u00e1 indicado para el tratamiento del asma eosinof\u00edlico severo en pacientes de seis a\u00f1os de edad o mayores y de la granulomatosis eosinof\u00edlica con poliangeitis (EGPA) en adultos.
El benralizumab fue aprobado para el tratamiento de mantenimiento del asma eosinof\u00edlico severo en sujetos de 12 a\u00f1os o m\u00e1s.
El omalizumab ha sido aprobado para el tratamiento del asma persistente moderado o severo con sensibilizaci\u00f3n estacional en pacientes de seis a\u00f1os o m\u00e1s, y para el tratamiento de la urticaria idiop\u00e1tica en pacientes de 12 a\u00f1os o m\u00e1s.
Efectos adversos:
Ninguno de los ensayos cl\u00ednicos report\u00f3 un aumento de la incidencia de infecciones severas con el empleo de dupilumab. Por el contrario, pacientes con dermatitis at\u00f3pica muestran una reducci\u00f3n en las infecciones cut\u00e1neas bacterianas y virales, pero un aumento en la incidencia de infecciones por herpes virus en localizaciones extracut\u00e1neas, incluyendo infecciones mucosas por herpes simplex, herpes zoster mucoso y herpes zoster oft\u00e1lmico. Se ha constatado un efecto protector contra infecciones tipo eczema herpeticum y molluscum contagiosum. Tambi\u00e9n se ha descrito un aumento en la incidencia de infecciones por S.aureus meticilino resistentes. La droga no debe ser utilizada en pacientes en riesgo de adquirir infecciones helm\u00ednticas, y tampoco se deben utilizar vacunas vivas en pacientes que reciben dupilumAb.
No se ha detectado un aumento del riesgo de infecci\u00f3n en pacientes tratados con mepolizumab en asma eosinof\u00edlica o EGPA. En estudios abiertos se ha informado la presencia de casos severos de herpes simplex, varicela zoster e infecciones por Candida. Se recomienda la vacunaci\u00f3n para herpes zoster en sujetos ancianos previo a la iniciaci\u00f3n de mepolizumab.
En los ensayos cl\u00ednicos de benralizumab no se ha constatado un aumento de las infecciones comunes ni infecciones por agentes oportunistas.
En los ensayos cl\u00ednicos no se ha comprobado un aumento de las infecciones en pacientes asm\u00e1ticos tratados con omalizumab, por el contrario, se ha constatado una tendencia a disminuir los episodios de sinusitis e infecciones respiratorias. La droga se ha asociado con un efecto protector contra las infecciones virales respiratorias. Se recomienda evaluar a los pacientes para infecciones parasitarias en zonas end\u00e9micas, antes y durante el uso del omalizumab.10<\/sup><\/p>\n
Los denominados inmuno checkpoint, de los cuales son ejemplos los receptores CTLA-4 \u2013cytotocic T-lymphocyte associated protein 4-, y PD-1 \u2013programmad cell death protein 1-, subregulan las respuestas de c\u00e9lulas T y act\u00faan para proteger al organismo de posibles respuestas inmunes lesionales, tales como las enfermedades autoinmunes.11<\/sup>
Indicaciones terap\u00e9uticas:
El anticuerpo anti CTLA-4 ipilimumab ha sido aprobado para el tratamiento del c\u00e1ncer colorectal, el melanoma y el carcinoma de c\u00e9lulas renales.
El anticuerpo anti PD-1 nivolumab ha sido aprobado para el tratamiento del c\u00e1ncer de vejiga, el c\u00e1ncer colorectal, los tumores de cabeza y cuello, el carcinoma hepatocelular, el linfoma de Hodgkin, el melanoma, el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no de c\u00e9lulas peque\u00f1as y el carcinoma de c\u00e9lulas renales.
El anticuerpo anti PD-1 pembrolizumab ha sido aprobado para el tratamiento del c\u00e1ncer de vejiga, el c\u00e1ncer cervical, el c\u00e1ncer de la uni\u00f3n gastroesof\u00e1gica, el c\u00e1ncer de cabeza y cuello, el carcinoma hepatocelular, el linfoma de Hodgkin, el carcinoma de c\u00e9lulas de Merkel, el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no de c\u00e9lulas peque\u00f1as, el linfoma mediastinal primario de c\u00e9lulas B y el c\u00e1ncer de est\u00f3mago.
El anticuerpo anti PD-1 cemplimab ha sido aprobado para el tratamiento del carcinoma cut\u00e1neo de c\u00e9lulas escamosas.
El anticuerpo anti PD-L1 atezolizumab ha sido aprobado para el tratamiento del c\u00e1ncer de vejiga, el c\u00e1ncer de mama y el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no de c\u00e9lulas peque\u00f1as.
El anticuerpo anti PD-L1 avelumab ha sido aprobado para el tratamiento del c\u00e1ncer de vejiga y el carcinoma de c\u00e9lulas de Merkel.
El anticuerpo anti PD-1 durvalumab ha sido aprobado para el tratamiento del c\u00e1ncer de vejiga y el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no de c\u00e9lulas peque\u00f1as.
Efectos adversos:
Pocos estudios han evaluado adecuadamente el riesgo de infecci\u00f3n asociado con el empleo de inhibidores de los checkpoints. El estudio m\u00e1s completo al respecto es el de la experiencia del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en el tratamiento de 740 pacientes con melanoma. Se constat\u00f3 la presencia de infecciones serias en el 7% de los pacientes. El intervalo de tiempo entre la exposici\u00f3n y el comienzo de la infecci\u00f3n vari\u00f3 entre 6 y 491 d\u00edas, con un 80% de los casos ocurriendo durante los primeros seis meses de terap\u00e9utica. Los episodios fueron fatales en el 17% de los casos. Las infecciones m\u00e1s comunes fueron neumon\u00edas e infecciones intraabdominales. Otras agentes incluyeron infecciones por herpesvirus (varicela zoster, citomegalovirus y virus Epstein-Barr), hongos oportunistas (P. jirovecii, Aspergillus y Candida). El bloqueo de PD-1\/PD-L1 puede aumentar la susceptibilidad a la reactivaci\u00f3n de la tuberculosis. Un hecho importante es que la mayor\u00eda de las infecciones graves se producen en enfermos que reciben en forma concomitante corticoides u otros agentes inmunosupresores.
Con el empleo de los inhibidores de checkpoints se ha observado un aumento significativo de los llamados eventos adversos inmuno-relacionados (irAEs). Los irAEs pueden ocurrir en cualquier \u00f3rgano, con una media de su aparici\u00f3n entre dos y 16 semanas desde el comienzo de la terap\u00e9utica. El riesgo es tres veces m\u00e1s alto durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. En forma caracter\u00edstica los inhibidores PD-1 y PD-L1 son mejor tolerados que los inhibidores de CTLA-4. Dentro de los inhibidores individuales, datos provenientes de un meta-an\u00e1lisis muestran que los irAEs m\u00e1s comunes para el ipilimumab son dermatol\u00f3gicos, gastrointestinales y renales; para el pentrolizumab son artralgias, neumonitis y toxicidad hep\u00e1tica; para el nivolumab son toxicidades endocrinas, y para el atezolizumab el hipotiroidismo.<\/p>\n
Actualmente existen cinco IKI aprobados para el tratamiento de la leucemia mieloide cr\u00f3nica, a saber: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib. Todos comparten un mecanismo com\u00fan de uni\u00f3n al sitio de un mutado con alta afinidad.
El ibrutinib es un inhibidor irreversible del receptor de la Bruton tirosina-quinasa (BTK), que se une en forma covalente al residuo ciste\u00edna-481 de la mol\u00e9cula BTK.12<\/sup>\u00a0En el a\u00f1o 2001 comenzaron a utilizarse los TKI para tratar la LMC con el primero de esta clase de medicamentos, el imatinib, en pacientes en fase cr\u00f3nica que no respond\u00edan a tratamientos convencionales. Actualmente existen cinco IKI aprobados para el tratamiento de la LMC, a saber: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib. Todos comparten un mecanismo com\u00fan de uni\u00f3n al sitio de uni\u00f3n ATP del gen de fusi\u00f3n o combinaci\u00f3n del gen BCR y del gen ABL (BCR-ABL) mutado con alta afinidad.
El estudio RESONATE fue el primero en demostrar la significativa eficacia para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC) avanzada. Algunos pacientes son capaces de recuperar sus niveles de gamma globulina con la inhibici\u00f3n sostenida de la BTK. Debido a la alta eficacia y tolerancia en pacientes con enfermedad avanzada, el ibrutinib se ha utilizado actualmente en el tratamiento de pacientes con LLC de reciente diagn\u00f3stico.12<\/sup>
Efectos adversos:
Existen pocos procesos infecciosos en pacientes con LMC en fase cr\u00f3nica, debido a la presencia universal de un n\u00famero elevado de neutr\u00f3filos con funci\u00f3n inmune normal. Las infecciones asociadas con los TKI son el resultado de la neutropenia que se produce dentro de los primeros meses de su empleo. Los TKI de segunda generaci\u00f3n son inhibidores m\u00e1s potentes, lo cual se puede asociar con neutropenia severa hasta que se produce la recuperaci\u00f3n medular.
El imatinib fue el primer TKI aprobado para el tratamiento de la LMC. Las infecciones m\u00e1s comunes asociadas con su empleo son la nasofaringitis (22%) y las infecciones de las v\u00edas respiratorias superiores (14%), la mayor\u00eda de las veces de poca gravedad y de origen viral.
El dasatinib es un TKI de segunda generaci\u00f3n que produce una inhibici\u00f3n m\u00e1s potente del BCR-ABL. En pacientes con diagn\u00f3stico reciente de la enfermedad, tratados con este compuesto, se han informado pocos procesos infecciosos asociados. Dentro de las drogas de este grupo, el dasatinib es \u00fanico asociado con el desarrollo de derrames pleurales en el 30% de los pacientes, uni o bilaterales. En general se producen dentro de los primeros meses de tratamiento, y se desconoce su fisiopatolog\u00eda. No se asocian con procesos infecciosos.
El nilotinib se ha aprobado para el tratamiento inicial de la enfermedad, casos recaidos o refractarios. Si bien el riesgo de neutropenia existe hasta en el 40% de los pacientes tratados, son escasas las complicaciones infecciosas descritas.
El bosatinib es el \u00faltimo inhibidor del BCR-ABL aprobado para el uso en LMC de reciente diagn\u00f3stico y para formas cr\u00f3nicas establecidas. La frecuencia de infecciones respiratorias es similar a la de las otras drogas del grupo.
Los inhibidores de segunda generaci\u00f3n se asocian con un riesgo aumentado de pancreatitis y transaminitis. En el estudio BFORE se han reportado 9,7% de casos de pancreatitis de alto grado y 24,3% de tansaminitis. Ambos procesos se resuelven con la suspensi\u00f3n temporal de los IKI.
En general, el ibrutinib se contin\u00faa indefinidamente en pacientes que responden al tratamiento, siendo las complicaciones hematol\u00f3gicas e infecciosas mayores durante la fase de inducci\u00f3n inicial del tratamiento, en parte debido a la citopenia y otras comorbilidades en pacientes con enfermedad activa. La terap\u00e9utica de largo tiempo en respondedores, que pueden tener recuento de gl\u00f3bulos blancos normales y buen estado inmunol\u00f3gico, en general es bien tolerada y las complicaciones infecciosas son infrecuentes, aunque otros efectos adversos, tales como fibrilaci\u00f3n auricular, aumento del riesgo de sangrado y complicaciones m\u00fasculo-esquel\u00e9ticas, pueden requerir la reducci\u00f3n de la dosis o la suspensi\u00f3n del tratamiento. Con respecto a las complicaciones infecciosas, las mismas se comprobaron en el 13% de los pacientes sin tratamientos previos, y en el 51% de aquellos que hab\u00edan sido tratados previamente con otros reg\u00edmenes inmunosupresores. En estos \u00faltimos es aconsejable realizar tratamiento concomitante con inmunoglobulina.<\/p>\n
El eculizumab y el ravulizumab son anticuerpos inmunoglobulina (Ig G2\/4) monoclonales recombinantes humanizados, dirigidos contra la prote\u00edna C5 del complemento.
Los inhibidores de las v\u00edas de activaci\u00f3n de los JAK-STAT y de sus alteraciones disponibles son el ruxolitinib, el tofacitinib y el baricitinib.
Indicaciones terap\u00e9uticas:
El eculizumab fue aprobado inicialmente para el tratamiento de la hemoglobinuria parox\u00edstica nocturna y para el s\u00edndrome ur\u00e9mico hemol\u00edtico at\u00edpico asociado con microangiopat\u00eda tromb\u00f3tica. M\u00e1s recientemente fue aprobado para el tratamiento de la miastenia gravis generalizada refractaria asociada con el anticuerpo del receptor acetilcolina positivo, y para los des\u00f3rdenes de neuromielitis \u00f3ptica asociados con anticuerpos positivos para acuaporina-4. Se encuentran en evaluaci\u00f3n trabajos sobre el empleo de esta droga en la glomerulonefritis C3 y en algunas situaciones particulares del trasplante renal.
El inhibidor del JAK ruxolitinib fue aprobado para el tratamiento de la mielofibrosis y la policitemia vera refractaria. Recientemente se ha aprobado para el tratamiento de la enfermedad injerto versus hu\u00e9sped refractaria a esteroides.
El inhibidor del JAK tofacitinib fue aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoidea moderada a severa y la artritis psori\u00e1sica en pacientes que no responden o no toleran drogas antireum\u00e1ticas. Tambi\u00e9n se ha autorizado para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a severa.
El baricitinib es un inhibidor reversible del JAK1 aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoidea.
Efectos adversos:
La inhibici\u00f3n de las v\u00edas del complemento se asocia con una actividad bactericida defectuosa, en particular contra los microorganismos encapsulados. La deficiencia C5b-C9 se asocia espec\u00edficamente con un aumento del riesgo de infecciones por Neisseria spp. Las infecciones por Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae tipo b son menos comunes con el bloqueo C5. El uso de inhibidores del C5 en pacientes que requieren otras terap\u00e9uticas inmunosupresoras presenta un perfil de riesgo diferente del de aquellos que solo reciben bloqueo de las v\u00edas del complemento.
El tratamiento con eculizumab se asocia con un incremento en 1.000 a 2.000 veces en el riesgo de infecci\u00f3n por meningococo. Un elemento clave del tratamiento es que los pacientes deben ser inmunizados antes de la terap\u00e9utica contra las cepas m\u00e1s comunes de meningococo, aunque la vacuna tampoco brinda una protecci\u00f3n universal. Tambi\u00e9n se propone un tratamiento antimicrobiano espec\u00edfico con beta-lact\u00e1micos.
El bloqueo de las se\u00f1ales dependientes de JAK afecta varios componentes del sistema inmune innato y adaptativo. La inhibici\u00f3n del JAK1 y JAK3 resulta en deterioro de la diferenciaci\u00f3n y funci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, inhibici\u00f3n de la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T CD4+, y disminuci\u00f3n y deterioro de la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas natural killer, claves en la defensa inmune viral. Estos efectos conducen a una severa inmunodeficiencia y aumento del riesgo de infecciones oportunistas virales, f\u00fangicas y parasitarias, tales como las producidas por Toxoplasma. La inhibici\u00f3n de JAK1 y JAK2 deteriora la respuesta de interfer\u00f3n, promoviendo las infecciones virales, mientras que la inhibici\u00f3n de la se\u00f1al de IL-12 e interfer\u00f3n aumenta el riesgo de infecciones granulomatosas. En adici\u00f3n, se constata un aumento de la susceptibilidad a infecciones en pacientes con tratamientos inmunosupresores, y aquellos con citopenias u otras comorbilidades.13-16<\/sup>
Ante el empleo de estas drogas, se debe realizar un seguimiento infectol\u00f3gico estrecho, y establecer un plan adecuado de prevenci\u00f3n de infecciones, a trav\u00e9s de un esquema de inmunizaciones y pre-evaluaci\u00f3n para tuberculosis latente e infecciones por virus hepatotropos.<\/p>\nConflicto de intereses<\/h3>\n
Bibliograf\u00eda<\/h3>\n
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